[发明专利]用作趋化因子受体抑制剂的双六氢吡啶衍生物

说明书

本申请是申请号为200480038229.9的专利申请的分案申请，国际申请号为PCT/US 2004/036273，最早优先权日为2003年11月3日，国际申请日为2004年11月1日。

发明所属之技术领域

本发明关於用作趋化因子受体、特别是CCR5受体的选择性抑制剂的双六氢吡啶化合物，含此发明化合物的医药组合物，及使用本发明化合物的治疗方法。本发明也关於本发明化合物及一或多种抗病毒或其他用於治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)药剂的组合的用途。本发明又关於本发明化合物，单独的或与其他药剂的组合，在治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿关节炎、发炎性肠疾病、异位性皮炎、牛皮癣、气喘、过敏或多发性硬化病上的用途。本申请要求2003年11月3日提交的美国临时专利申请案系列编号60/516,954号的优先权。

背景技术

由HIV，即後天免疫缺陷徵侯群(即爱滋病，AIDS)病原体，所引起的全球性健康危机是毫无疑问的。虽则近年在药物治疗上的进步在减缓爱滋病的进展上是成功的，但仍需寻找更安全的，更有效的，更廉价的方法以控制此病毒。

现已发现，CCR5(CC趋化因子受体5)基因在对抗HIV感染上扮演一角色。HIV感染由病毒经由与细胞受体CD4及第二趋化因子共受体分子之间的交互作用而连上标的细胞膜开始，并通过受感染的细胞经由血液及其他组织复制及散布而变严重。虽则有各种趋化因子受体，但对亲巨噬细胞的HIV而言，相信在感染早期於活体内繁殖的关键病原属，HIV进入细胞所需的主要趋化因子受体是CCR5。所以，干扰病毒受体CCR5及HIV之间的交互作用能阻断HIV进入细胞。本发明即关於为CCR5拮抗剂的小分子。

有报告称CCR5受体於发炎性疾病如关节炎，类风湿关节炎，异位性皮炎，牛皮癣，气喘及过敏，促进细胞转移。期望该等受体抑制剂能用於治疗该等疾病，能用於治疗其他发炎性疾病或情况如发炎性肠疾病，多发性硬化，实体器官移植排斥及移植物抗宿主疾病。

其他用於治疗认知障碍如阿兹海默氏病的六氢吡啶衍生物为毒蝇碱拮抗剂，公开於美国专利5,883,096号，6,037,352号，5,889,006号，5,952,349号及5,977,138号。

可用作CCR5受体拮抗剂的化合物公开於美国专利6,387,930号，6,602,885号及6,391,865号，PCT公告WO 2000/66558号及WO2003/69252号，以及尚在申请专利中的2002年8月28号提交的系列编号10/229,466号，2003年7月29日提交的系列编号10/629,466号及2003年7月29日提交的系列编号10/628,933号。

2002年10月17日出版的PCT公告WO 2002/081449号(R.Albertet al)公开用作细胞趋化因子受体抑制剂的双六氢吡啶衍生物。

A-M.Vandamme等，Antiviral Chemistry & Chemotherapy，9：187-203(1998)揭示人类HIV-1感染的现代临床治疗，包括至少三种药物组合或所谓的高活性抗逆转录病毒治疗(Highly Active AntiretroviralTherapy)(″HAART″)。HAART包括各种核苷反转录酶抑制剂(″NRTI″)、非核苷反转录酶抑制剂(″NNRTI″)及HIV蛋白酶抑制剂(″PI″)的组合。於顺从的无毒瘾(drug-naive)的病人，HAART在减少死亡率及HIV-1发展成爱滋病上是有效的。但此种多药物治疗并不能排除HIV-1，且长期治疗常会导致多药物抗性。所以发展新的药物治疗以提供较佳的HIV-1治疗仍是优先的。

发明内容

本发明提供一类作为CCR5受体拮抗剂的新颖化合物，制备该等化合物的方法，含一或多种该等化合物的医药组合物，及治疗、预防或舒缓一或多种与CCR5受体有关的疾病的方法。

本发明一方面关於有如下式I所示一般结构的化合物：

式I

或其医药上可接受的盐，溶剂合物或酯；其中：

p是1-4的数；

q是0-4的数；