[发明专利]奈必洛尔及其药学可接受盐、制备方法以及奈必洛尔的药物组合物

说明书

本申请是申请号为200580025850.6的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/IN2005/000252的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及用于合成药学活性的2，2-亚氨基双乙醇衍生物、即2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，α，α’-亚氨基双(亚甲基)]双[6-氟-3，4-二氢-，[2R^＊[R^＊[R^＊(S^＊)]]]]、即奈必洛尔(nebivolol)或其药学可接受盐、尤其是盐酸盐(I)的改进方法。

奈必洛尔可用于治疗和预防冠脉疾病。

本发明还涉及固体口服剂型的式(I)的盐酸奈必洛尔的药物组合物及其制备方法，其中不使用润湿剂并且任选地使用粘合剂和/或崩解剂。

本发明还提供新型的多晶型盐酸奈必洛尔。

背景技术

β-阻滞剂被用于治疗高血压、绞痛控制、心律不齐、后心肌感染(postmyocardial infection)、心力衰竭、偏头痛或特发性震颤。

奈必洛尔是高选择性β-1阻滞剂，并且已发现可用于控制高血压。高血压是一种重大的健康风险，在全世界范围内影响超过5亿人，并且对于其控制需要长期治疗。

化学上奈必洛尔是2，2’-亚氨基双乙醇衍生物，即2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，α，α’-[亚氨基双(亚甲基)]双[6-氟-3，4-二氢-，[2R^＊[R^＊[R^＊(S^＊)]]]]。EP 744 946B1公开了奈必洛尔为分别具有SRRR-和RSSS-构型的2种对映体的等量混合物。

在EP-0145067和EP-0334429中公开了制备奈必洛尔的方法。EP0145067 B1描述了将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(VI)转化为6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃(VII)的异构混合物的方法。该反应需要使用毒性极大的氢化钠作为碱。而且，利用氢化钠获得的产物即6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃(VII)的纯度低，发现约为62～65％，这是不可接受的。由式(VII)表示的环氧乙烷类的混合物通过柱色谱法如图解(I)所示分离，从第一级分中获得(VII)的A-异构体(即VII-A)，从第二级分中获得(VII)的B-异构体(即VII-B)。

图解(I)

然后利用苯甲胺来处理(VII)的A-异构体，获得苯甲基化的(VII)的A-异构体(即中间体I)，其在草酸存在下与B-异构体反应以获得苯甲基化奈必洛尔的草酸盐(VIII-a)，如图解II所示。

此外，所得的草酸盐(VIII-a)必须用碱来处理，以获得游离的苯甲基化奈必洛尔碱(VIII)。

图解-II

因此，从图解II中可看出，中间体-1和(VII-B)之间的反应涉及柱色谱纯化、以及随后用草酸处理以形成草酸盐。利用草酸处理导致了不期望的(RSRR+SRSS)非对映异构体与所期望(RSSS+SRRR)异构体分离，这是因为期望和不期望异构体之间的溶解度差异所致。而且，草酸盐还必须用碱处理以转化为游离的苯甲基化奈必洛尔碱。该方法中多个步骤使之极为繁琐并且导致设施(utilities)以及该活性药物成分的制造时间周期的增加。而且，还发现游离苯甲基化奈必洛尔碱的纯度相对较低。

EP 334429 B1公开了一种特异性单独制备奈必洛尔的RSSS异构体的方法。所述单独制备RSSS奈必洛尔的方法涉及使用有毒试剂如亚硫酰氯、氢化钠和氢化二异丁基铝(DIBAL)、昂贵的光学活性试剂如(+)-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基-1-菲甲胺(phenathrenemethanamine)[(+)-脱氢二乙胺]、并要用诸如柱色谱法和低温这样的设施。该方法也涉及很多步骤，因此增加了完成生产周期所需的耗费、人力和时间，使得该方法商业成本昂贵。