[发明专利]吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

本申请为一份分案申请，原申请的发明名称为“吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途”，申请日为2006年11月16日，申请号为200680050796.5(国际申请号PCT/CN2006/003094)。

技术领域

本发明涉及吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)、它们的制备方法和含有它们的可药用的组合物。这些化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功能障碍等多种血管障碍性疾病的治疗。

背景技术

国际申请案WO94/28902(CN1124926A)公开了吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物作为cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的用途，其后WO02/27848(CN1325398T)公开了另一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物，也有强的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。

当平滑肌细胞内PDE5被抑制时，该酶的底物cGMP水平升高，进而激活蛋白激酶G(PKG)，后者使相应的靶蛋白磷酸化，包括平滑肌肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌的松弛与血管舒张。因此，PDE5抑制剂对多种血管障碍性疾病有治疗作用。

第一个上市的PDE5抑制剂——西地那非(Sildenafil)，在临床用于男性勃起功能障碍，对女性的性功能障碍和原发性高血压也有效。研发中的PDE5抑制剂还用于糖尿病消化道症状、胰岛素耐受和高血脂。

尽管西地那非取得了较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，临床表现出头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模糊、光敏、视物色淡等毒副作用。一方面，这些副作用与剂量相关，因此发现作用更强的PDE5抑制剂，才有可能减低剂量、降低毒副作用；另一方面，视觉紊乱症状是西地那非对存在于视网膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的结果，所以提高选择性，尤其相对于PDE6的选择性，是寻找新的PDE5抑制剂的又一目标。

发明内容

本发明的目的是提供一类新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)。

本发明的另一目的是提供所述式(1A)和(1B)化合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供含有所述式(1A)和/或(1B)化合物的可药用的组合物。

本发明人设计和合成了一系列新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)，这些化合物中多数具有比西地那非更强的PDE5抑制活性，且相对于分布在视网膜的PDE6有更高的选择性。因此本发明提供的化合物可望在临床上表现出更佳的安全性和有效性，临床应用前景广阔。

其中：

R¹为H，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₃卤代烷基，或被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₃烷基；

R2为C2-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；

R3为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；

在式(1A)中，

m＝1-6；n＝0-6；

p＝1-5；q＝1-5；

r₁、r₂、r₃和r₄各自独立地为H，C₁-C₃烷基，或r₁和r₂、r₃和r₄与它们相连的碳原子共同成环；