[发明专利]作为5-HT4受体配体的1，2-二氢-2-氧代喹啉化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的式(I)的1，2-二氢-2-氧代喹啉化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。

本发明还涉及制备上述新化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物的方法。

本发明的化合物可用于治疗/预防由5-HT₄受体活性介导的多种疾病。

背景技术

血清素(5-羟色胺，5-HT)受体是一组见于中枢和周围神经系统的G蛋白偶联受体(GPCR)和配体门控的离子通道(LGIC)。5-HT受体家族目前分为七个主要亚类：5-HT₁家族(例如5-HT_1A)、5-HT₂家族(例如5-HT_2A和5-HT_2C)，、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆和5-HT₇，血清素与这些不同受体间的相互作用与广泛多种的生理功能有关。因此，人们一直对开发靶向特定5-HT受体亚型的治疗剂存在很大兴趣。

Dumuis及其同事于1988年在小鼠胚胎丘神经元中鉴定了一种正向偶联腺苷酸环化酶的新的5-羟色胺(5-HT)受体(Dumuis等，l988a，b)。由于其不符合Bradley等的分类(1986)，该受体被暂命名为5-HT₄。自此后，5-HT₄受体被正式认可(Humphrey等，1993)，并在许多物种的多种组织中被鉴定出来(参见Ford和Clarke的综述，1993)。特别地，5-HT₄受体的表征和与其相互作用的药剂的鉴定已经成为近来明显活跃的热点(参见例如，Langlois和Fischmeister的综述，5-HT₄ Receptor Ligands：Applications and New Prospects J.Med.Chem.2003，46，319-344.)

发现5-HT₄受体调节剂(例如激动剂和拮抗剂)可用于治疗多种疾病，例如胃食管反流疾病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经病、疼痛和心血管病症如心力衰竭和心律失常(heart arryhthmia)(Corsi.M等，Pharmacological analysis of 5-hydroxytryptamine effects on electrically stimulated human isolated urinary bladder，Br.J.Pharmacol.1991，104(3)，719-725；Waikar.M.V等，Evidence for an inhibitory 5-HT₄ receptor in urinary bladder of rhesus and Cynomolgus monkeys，Br.J.Pharmacol.1994，111(1)，213-218；Anthony P.D.W.Ford等，The 5-HT₄ Receptor，Med.Res.Rev.1993，13(6)，633-662；Gary W.Gullikson等，Gastrointestinal motility responses to the S and R enantiomers of zacopride a 5-HT₄ agonist and 5-HT₃ antagonist，Drug Dev.Res.1992，26(4)，405-417；Kaumann.A.J等，A 5-HT₄-like receptor in human right atrium，Naunyn-Schmiedeberg′s  Arch.Pharmacol.1991，344(2)，150-159)。