[发明专利]多激酶抑制剂在治疗血管渗透性过高中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及多激酶抑制剂的用途，特别涉及索拉非尼(sorafenib)在治疗涉及血管渗透性过高的各种病理状况中的用途。

具体地，本发明涉及多激酶抑制剂的用途，特别涉及索拉非尼在治疗淋巴水肿、脑水肿、烧伤、视网膜水肿、脓毒病、心血管疾病(例如，心脏衰竭)、继发性门脉高压腹水中的用途。

背景技术

血管渗透性过高

数种不同和潜在严重的病理状况严重地涉及血管渗透性的增加。这种病例状况的非穷尽性列举可以包括：

●在淋巴结上外科切除、和/或放射治疗后的淋巴水肿；

●脑水肿(肿瘤的，血管的)；

●烧伤；

●视网膜水肿；

●脓毒病；

●心血管疾病(例如，心脏衰竭)；

●继发性门脉高压腹水。

这些病理状况目前通过不同治疗选择的方式进行治疗。作为实例，在外科淋巴结切除术和/或放射治疗后获得的淋巴水肿在实体瘤的患者中是常见和临床相关事件。在区域淋巴结切除后，20至25％的乳腺癌患者和40至50％的黑素瘤患者形成淋巴水肿，由此，淋巴水肿的事件在接受手术后的局部区域的放射治疗的患者中显著地增加。

目前，没有淋巴水肿的有效的治疗选择，通过可用的治疗是有限的功效，且包括与淋巴引流相关的弹性压缩外衣。

脑水肿，不论是其肿瘤或血管源，目前通过例如渗透疗法、利尿剂和皮质甾类进行治疗。

而且，烧伤的治疗通过水合作用、抗生素、止痛药和皮肤移植的方法进行。

然而，视网膜水肿通过皮质甾类治疗。

同样地，脓毒病通过抗生素、重组的人活化蛋白C和皮质甾类的方法进行治疗。

而且，心脏衰竭涉及一系列不同疗法，诸如ACE抑制剂、β-阻断剂、醛固酮拮抗剂、利尿剂、血管紧缩素II受体拮抗剂治疗、正性肌力药和在坏死性水肿(infartual edema)情况下的皮质甾类。

依照其顺序，与门静脉高压相关的腹水目前通过限盐、利尿剂和穿刺术进行治疗。

如上述，这些病理状况涉及血管渗透性的增加，其由促进血管形成的血管内皮生长因子受体(VEGFR1)-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生长因子受体PDGFR(Bates DO，Harper SJ.Regulation of vascular permeability by vascular endothelial growth factors.Vascul Pharmacol.2002；39：225-237)的激活引起。

多激酶抑制剂

索拉非尼(Nexavar，BAY43-9006)是具有抗增殖和抗血管生成性能的口服多激酶抑制剂，且用于治疗癌症(Wilhelm S，Carter C，Lynch M等人，Discovery and development of sorafenib：a multikinase inhibitor for treating cancer.Nat Rev Drug Discov.2006；5：835-844)。

已知索拉非尼通过抑制造血系统恶性肿瘤和实体瘤的数个细胞系中的RAF/MEK/ERK通路来阻断肿瘤细胞增殖。另外，索拉非尼抑制酪氨酸激酶c-kit、Flt3、RET受体以及抗凋亡蛋白Mcl-1受体、Bcl-2家族的膜受体(Meng XW，Lee SH，Dai H等人，Mcl-1 as a buffer for proapoptotic Bcl-2 family members during TRAIL-induced apoptosis：a mechanistic basis for sorafenib(Bay 43-9006)-induced TRAIL sensitization.J Biol Chem.2007；282：29831-29846，and Rahmani M，Davis EM，Bauer C，Dent P，Grant S.Apoptosis induced by the kinase inhibitor BAY 43-9006 in human leukemia cells involves down-regulation of Mcl-1through inhibition of translation.J Biol Chem.2005；280：35217-35227)。