[发明专利]5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]-甲基}噻吩-2-甲酰胺的多晶型物

说明书

技术领域

本发明涉及利伐沙班的多晶型物(polymorphic forms)及其制备方法。

背景

利伐沙班(5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]-甲基}噻吩-2-甲酰胺)是低分子量、口服给药的抗凝血药。该药物直接抑制活性型的丝氨酸蛋白酶因子Xa(FXa)。利伐沙班能用于预防和治疗各种血栓栓塞疾病，特别是深部静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、心肌梗死、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术之后的再梗塞和再狭窄、脑中风、短暂性脑缺血发作和周围动脉闭塞性疾病。

WO 01/47919和WO 2004/060887披露了利伐沙班且其具有下列结构：

CA 2624310涉及(5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]-甲基}噻吩-2-甲酰胺的多晶型物和无定形物(amorphous form)、其制备方法、包含所述化合物的药物及其用于对抗疾病的用途。披露了利伐沙班的三种变型(modification)，即变型I、II和III以及无定形物、水合物、NMP溶剂化物和与THF的包合物。

概述

本发明涉及式(1)化合物的多晶型物，下文称为APO-A型。

当与另外的利伐沙班的多晶型物相比时，APO-A型使晶型中残留的有机溶剂降低。

APO-A型还表现出提高的溶解度和热稳定性。APO-A型针对特殊制剂提供了更好的口服生物利用度和/或更好的溶解特征。APO-A型针对特殊制剂还可提供适合使用的自由流动、容易过滤和/或热稳定的特性，例如且不受限制，液体形式的制剂、固体形式的制剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、片剂、胶囊剂和其它已知的制剂。

在本发明的例示性实施方案中，提供了利伐沙班的多晶型物，其特征为如图1中所示的X射线衍射图中具有至少一个峰的X射线衍射图。

在本发明的例示性实施方案中，提供了利伐沙班的多晶型物，其特征为如图1中所示的X射线衍射图。

在本发明的例示性实施方案中，提供了制备利伐沙班的APO-A型的多晶型物的方法。

在本发明的例示性实施方案中，提供了包含APO-A型的组合物。在一些实施方案中，所述组合物为包含一种或多种药物可接受的赋形剂的药物组合物。

在本发明的例示性实施方案中，提供了包含利伐沙班的晶型和选自C₃至C₆酮、C₃至C₄酰胺及其混合物的有机溶剂的组合物。

在结合附图阅读本发明下列具体实施方案的描述的基础上，本发明的其它方面和特征对本领域的一般技术人员而言是显而易见的。

附图简述

在说明本发明实施方案的附图中，图1为APO-A型的粉末X射线衍射图(PXRD)(Cu-K.α)图谱。

图2为APO-A型的差示扫描量热法(DSC)的热谱图(thermogram)。

详细描述

如本文使用的，术语“约”通常是指在给定值或范围的±10％之内，常在±5％之内，且常在±1％之内，并能为其在±10％之内的任何增量(例如0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％等)。

如本文使用的，当涉及图谱中出现的光谱和/或数据时，术语“峰”指本领域的技术人员认为不归因于背景噪声的特征。

如本文使用的，术语“多晶型物(polymorph)”和术语“多晶型物(polymorphic form)”是指物质的晶体学的独特形式。