[发明专利]包括7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物的糖原合酶激酶-3β抑制剂

说明书

优先权

本申请要求2008年11月20日提交的美国临时专利申请61/116,543的优先权，将其全部内容引入本申请作为参考。

技术领域

本发明涉及用于抑制糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)活性的化合物、其制备方法以及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。

背景技术

糖原合酶激酶-3(GSK3)为脯氨酸定向的丝氨酸-苏氨酸激酶，其最初被鉴定为通过磷酸化使糖原合酶失活的蛋白质。已经识别了两种同工型(isoform)，α(GSK3α)和β(GSK3β)，它们显示了相互高度氨基酸同源性。先前研究已经报道了GSK3β牵涉在能量代谢、神经细胞发育和体图式形成(body pattern formation)中(NPL 1)。

神经变性自然病变(naturopathy)包括阿尔茨海默病，其特征在于微管相关蛋白τ在脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点的异常高度磷酸化(NPL2)。GSK3β已经被鉴定为在疾病相关位点介导异常τ磷酸化的主要候选物(NPLs 3-6)。因此，GSK3β为在神经变性τ病变(包括阿尔茨海默病)的治疗性介入的有前景的靶标。

碳酸锂、枸椽酸锂和氯化锂一般用于治疗各种病症，如躁狂症、抑郁和偏头痛，且也用作“增效”剂以增强用于单相抑郁的其它标准药物的益处。锂为GSK3β抑制剂，且因此GSK3β抑制剂为治疗各种所述病症的有前景的靶标。

已经报道了在肥胖的糖尿病小鼠中的GSK3活性约为对照的两倍(NPL7)，且GSK3在2型糖尿病患者中的活性和表达相对地显著高于在正常人中的活性和表达(NPL 8)。因此，GSK3抑制剂用于通过减弱葡萄糖合酶的活性来治疗2型糖尿病。

总的来说，GSK3β抑制剂可用于广谱的疾病，诸如阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病，且极其需要开发这样的抑制剂以治疗和/或预防GSK3β依赖性疾病。

本发明的发明人致力于开发GSK-3β的有效抑制剂且已经发现苯并咪唑衍生物可选择性抑制GSK3β的活性。

引用列表

非专利文献

[NPL 1]Plyte SE，et al.，Biochim.Biophys.Acta，1114：147-162，1992

[NPL 2]Lee VM，et al.，Annu.Rev.Neurosci.24：1121-1159，2001

[NPL 3]Hanger DP，et al.，Neurosci.Lett.147：58-62，1992

[NPL 4]Ishiguro K，et al.，J.Biol.Chem.267：10897-10901，1992

[NPL 5]Mandelkow EM，et al.，FEBS Lett.314：315-321，1992

[NPL 6]Paudel HK，et al.，J.Biol.Chem.268：23512-23518，1993

[NPL 7]Eldar-Finkelman H，et al.，Diabetes，48：1662-1666，1999

[NPL 8]Nikoulina SE，et al.，Diabetes，49：263-271，2000

发明内容

因此，本发明的目的为提供具有对GSK-3β的高抑制活性的GSK3β抑制剂。

本发明的另一个目的为提供包含所述化合物、其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体的药物组合物以用于治疗有此需要的患者的GSK-3β依赖性疾病。

根据本发明的一个方面，本发明提供了式(I)的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体：

其中

X为苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基、环戊基、苯基C₁-C₆烷基、噻吩-2-基C₁-C₆烷基、呋喃-2-基C₁-C₆烷基、环丙基C₁-C₆烷基或环戊基C₁-C₆烷基；