[发明专利]LIGHT靶向分子及其用途

权利要求书

1.一种LIGHT靶向分子，其包含人LIGHT蛋白质或其片段的至少一个细胞外结构域，以及与癌细胞或组织上的表面蛋白质结合的靶向抗体分子，所述的LIGHT靶向分子包括至少2个非连续的多肽。

2.权利要求1所述的LIGHT靶向分子，其包含至少2个具有以下构造非连续的多肽：具有与轻链恒定区(CL)连接的轻链可变结构域(VL)的第一多肽；以及具有与重链恒定区(CH)连接的重链可变结构域(VH)的第二多肽，所述多肽通过或不通过连接基团(L)与所述的LIGHT蛋白质或其片段的N末端连接。

3.权利要求1或2所述的LIGHT靶向分子，其中所述的抗体分子为Fab片段。

4.权利要求1-3的任意一项中所述的LIGHT靶向分子，其为所述的LIGHT蛋白质或其片段与Fab片段形成的二聚体或三聚体形式的融合物。

5.权利要求1-4的任意一项中所述的LIGHT靶向分子，其中所述的LIGHT蛋白质的细胞外结构域具有一种或多种LIGHT相关的活性，该活性选自：(i)与一种或多种LIGHT受体结合；(ii)诱导趋化因子或细胞因子、趋化因子或细胞因子受体、粘附分子和/或共刺激分子中的一种或多种的表达；(iii)活化T细胞；(iv)募集T细胞进入到肿瘤细胞或组织中；(v)活化和/或增强肿瘤反应性T细胞的增殖；(vi)在肿瘤细胞或组织中，创建类淋巴微环境；(vii)诱导肿瘤细胞或组织的凋亡；或(viii)刺激受试对象中的免疫应答。

6.权利要求1-5的任意一项中所述的LIGHT靶向分子，其中所述的LIGHT蛋白质的细胞外结构域包含SEQ ID NO：1(人LIGHT同种型1)的氨基酸93至240，或者与其具有至少90％一致性的氨基刷序列。

7.权利要求1-6的任意一项中所述的LIGHT靶向分子，其中所述的抗体分子与癌细胞蛋白质结合，其中所述的癌细胞蛋白质选自：HER2/neu，HER3，HER4，表皮生长因子受体(EGFR)，胰岛素生长因子受体(IGFR)，Met，Ron，Cripto，αvβ6，α6β4，层粘连蛋白受体(LAMR)，CD23，CD20，CD16，EpCAM和Tweak受体(FN14)。

8.权利要求1-7的任意一项中所述的LIGHT靶向分子，其中所述的抗体分子与人HER2，CD23或IGFR结合。

9.权利要求1-8的任意一项中所述的LIGHT靶向分子，其具有选自以下的一种或多种活性：

(i)以一定的亲和性与HER2结合，其中所述的亲和性表征为解离常数(Kd)至少为1x10^-7M；

(ii)与HER2结合，而与其他HER家族成员不具有明显的交叉反应；

(iii)与HER2上的线性或构造抗原决定部位结合，其中所述的抗原决定部位选自：结构域1(D1)的抗原决定部位，其与SEQ ID NO：105(人HER2)的大约氨基酸1至196相应；结构域2(D2)的抗原决定部位，其与SEQ IDNO：105的大约氨基酸197至318相应；结构域3(D3)的抗原决定部位，其与SEQID NO：105的大约氨基酸319至508相应；结构域4(D4)的抗原决定部位，其与SEQ ID NO：105的大约氨基酸508至630相应；或它们的组合。

(iv)减少HER2、AKT或MAP激酶中的一种或多种的磷酸化；或减少HER2的同源二聚化，或者HER2与HER3、和/或HER2与EGFR的异源二聚化；

(v)在体外和体内抑制表达HER2的细胞的活性或诱导细胞的杀死；

(vi)在带有HER2依赖性的乳腺肿瘤细胞、结肠直肠和胃部的异种移植物肿瘤模型中引发抗肿瘤免疫应答；和/或

(vii)在单一疗法或肿瘤复发之后，诱导持久的减缓肿瘤的生长和转移。