[发明专利]有机化合物的盐形式

说明书

本发明涉及黄嘌呤衍生物的具体盐形式，即药学活性化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体盐形式，包括其无定形和结晶形式(包括溶剂合物和水合物形式)，及其制备方法，以及其在药物组合物中的用途。还包括使用本文定义的这些化合物，任选组合一种或多种其它活性物质治疗和/或预防与酶二肽基肽酶IV(DPP-4)有关的疾病，例如代谢疾病，特别糖尿病(尤其II型糖尿病)和与其相关的疾病的方法。

一般而言，指定物质的盐、溶剂合物、水合物、多晶型、结晶和无定形形式通常在晶体行为(habits)和/或结晶固态性质上不同，因此它们可能具有不同的物理和药学性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性、纯度、吸湿性、流动性、紧密性(compactation)、溶解度和/或溶出性质等，这些性质可例如影响：它们的可制造性、可加工性、药物动力学性质(例如生物利用度)、药物稳定性(贮存期限)、可给药性(administrability)和/或可配制性(formulability)等，例如它们作为固体、半固体或液体药物剂型的适宜性(例如，如片剂、胶囊、悬浮液、溶液、栓剂或其它药物剂型(包括例如，持续释放制剂(sustained release formulation)或包含其它活性成份的组合制品))。

现有技术已知作为DPP-4抑制剂的许多黄嘌呤衍生物。

酶DPP-4(二肽基肽酶IV，还称为CD26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽自N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白的N-末端解离。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-1在内的生物活性肽的血浆浓度，且将其视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。

例如，DPP-4抑制剂及其用途、特别是其在代谢疾病(尤其糖尿病)中的用途公开于WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO2006/029769或WO 2007/014886中；或公开在WO 2004/050658、WO2004/111051、WO 2005/058901或WO 2005/097798中；或公开在WO2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中；或公开在WO2007/128721或WO 2007/128761中。

化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤为一种具有用于治疗II型糖尿病、肥胖症及相关疾病的治疗价值的口服活性的DPP-4抑制剂。

现已发现1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体盐具有出乎意料和有用的性质。

因此，本发明涉及化合物，其为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的酸加成盐，尤其为药学可接受的无机或有机酸的酸加成盐。可特别提及与常用于药剂学中的无机或有机酸(例如任一以下所述的那些无机或有机酸)形成的生理学可接受的盐。这些盐包括水不溶性且尤其为水溶性盐。

常用于形成药学可接受的酸加成盐的无机酸包括(以举例且非限制方式)盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸等。