[发明专利]GLP-1激动剂的结合物及其用途

权利要求书

1.一种具有下式的化合物

A-X-B

其中，A是能够穿过血脑屏障的肽；X是连接子；且B是GLP-1激动剂，或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，A包含基本上同一于选自SEQID NO：1-105、107-111、113和114构成的组中的序列的氨基酸序列。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中，A是具有至少70％同一于选自血管肽-1(SEQ ID NO：67)、血管肽-2(SEQ ID NO：97)、Cys-血管肽-2(SEQ ID NO：113)和血管肽-2-cys(SEQ ID NO：114)构成的组中的序列的氨基酸序列的多肽。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述序列同一性为至少90％。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述多肽包含选自血管肽-1(SEQ ID NO：67)、血管肽-2(SEQ ID NO：97)、Cys-血管肽-2(SEQID NO：113)和血管肽-2-cys(SEQ ID NO：114)构成的组中的氨基酸序列。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中，所述多肽由选自血管肽-1(SEQID NO：67)、血管肽-2(SEQ ID NO：97)、Cys-血管肽-2(SEQ IDNO：113)和血管肽-2-cys(SEQ ID NO：114)构成的组中的氨基酸序列构成。

7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，A是二聚多肽。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中，A是血管肽-2的二聚体。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中，所述化合物包含以下结构：

或其药用盐。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中，B包含多肽。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中，B包含醋酸艾塞那肽、或其具有GLP-1激动剂活性的类似物或片段。

12.根据权利要求10所述的化合物，其中，B是醋酸艾塞那肽、[Lys³⁹]醋酸艾塞那肽、或[Cys³²]醋酸艾塞那肽。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中，A包含血管肽-1(SEQ IDNO：67)、血管肽-2(SEQ ID NO：97)、Cys-血管肽-2(SEQ ID NO：113)或血管肽-2-cys(SEQ ID NO：114)。

14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中，X具有下式：

其中，n是2～15的整数；Y是A上的硫醇基而Z是B上的伯胺基，或者Y是B上的硫醇基而Z是A上的伯胺基。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中，n为3、6或11。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中，A是cys-血管肽-2(SEQ IDNO：113)、血管肽-2-cys-NH₂(SEQ ID NO：114)而B是[Lys³⁹]醋酸艾塞那肽，并且Y是A的半胱氨酸上的硫醇基，而Z是B的Lys³⁹的ε-胺基。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中，B是多肽而X是肽键。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中，B是多肽，X是至少一种氨基酸，而A和B各自通过肽键共价结合至X。

19.一种编码权利要求17或18所述的化合物的核酸分子。

20.一种包含权利要求19所述的核酸分子的载体，其中，所述核酸可操作地连接至启动子。

21.一种制备权利要求17或18所述的化合物的方法，所述方法包括在细胞中表达由权利要求20所述的载体编码的多肽，并纯化所述多肽。

22.一种制备权利要求17或18所述的化合物的方法，所述方法包括在固体载体上合成所述化合物。