[发明专利]用基于氢键替代的螺旋抑制HIF-1α和p300/CBP之间的相互作用

权利要求书

1.具有一个或多个稳定、内部约束的α-螺旋的肽，其中所述肽包含模拟低氧诱导因子1α的C-端反式激活结构域的螺旋αA或螺旋αB的序列。

2.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽是式I的肽：

其中

是碳-碳单键或双键，其中所述碳-碳双键是顺式或反式；

各个n独立地为1或2；

m是零或任何正整数；

R₁是氨基酸、肽、-OR₄、-CH₂NH₂、烷基、芳基或氢，其中R₄是烷基或芳基；

或R₁具有下式：

其中A₅是肽、氨基酸残基、酰基或氢；以及

各个R₅独立地为氨基酸侧链、氢或芳基；

R₂为氢、氨基酸侧链、烷基或芳基；

R₃为氨基酸、肽、-OR₆、-N(R₇)₂、烷基、芳基或氢，其中R₆为烷基或芳基，并且各个R₇独立地为氨基酸侧链、氢或烷基或芳基。

A₁、A₂和A₄各独立地为：

其中各个R₈为氢、氨基酸侧链、烷基或芳基；以及

A₃是

其中各个R₉为氢、氨基酸侧链、烷基或芳基。

3.根据权利要求2所述的肽，其中

(i)A₁是Thr；A₂是Ser或Ala；A₃是Tyr或Ala；并且A₄包含式：X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷，其中X¹是Asp或Asn；X²是Val、Cys或Ala；X³是Glu或Gln；X⁴是Val或Tyr；X⁵是Asn或Arg；X⁶是Ala；并且X⁷是Arg或不存在；或者

(ii)A₁和A₂独立地为Glu或Gln；A₃是Leu；并且A₄包含式：LRX⁸LX⁹，其中L是Leu；R是Arg；X⁸是Ala或Tyr；并且X⁹是Asp或Asn。

4.根据权利要求2所述的肽，其中所述肽选自：

其中m和n独立地为1或2；以及

X为氢、氨基酸侧链、烷基或芳基。

5.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽模拟低氧诱导因子1α的C-端反式激活结构域的至少残基796-804或残基816-823。

6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1、2、3、4或5的肽和可药用载体。

7.一种减少细胞中基因转录的方法，其中所述基因的转录是通过低氧诱导因子1α和CREB-结合蛋白和/或p300的反应介导的，所述方法包括使所述细胞在有效减少所述基因转录的条件下与根据权利要求1的肽接触。