[发明专利]用于合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体

权利要求书

1.一种制备式VIIIa化合物的方法，

所述方法包括：

(a)使式VIa的盐化合物

在闭环易位催化剂存在下，并任选在加酸存在下环化，从而生成式VIIb的相应二氮杂螺癸烯-酮化合物，

(b)使来自步骤“a”的式VIIb的化合物转化成式VII的盐化合物，

其中式的“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合，并将式VII的盐化合物提供到步骤(c)；

(c)还原来自步骤(b)的式VII的化合物，以得到式VIII的化合物，

(d)任选使式VIIIa的化合物的HCl盐沉淀，以得到式VIII的盐化合物，

并任选使沉淀的盐形式重结晶，以得到式Ia的化合物，

2.权利要求1的方法，其中步骤(a)在最多2当量的所加4-甲基苯磺酸一水合物存在下进行。

3.权利要求1或2中任一项的方法，所述方法进一步在步骤(a)之后且在步骤(b)之前包括还原步骤，所述还原步骤包括(i)使反应混合物与含还原剂的含水相在适用于还原所述易位催化剂的条件下接触；和(ii)使反应混合物从含水相和在还原步骤(i)期间生成的任何沉淀分离。

4.权利要求3的方法，其中所述还原步骤部分(i)的含水相还包含相转移催化剂。

5.权利要求4的方法，其中所述相转移催化剂为季铵盐。

6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述闭环易位催化剂包含第8族过渡金属或第6族过渡金属和卡宾配位体。

7.权利要求6的方法，其中所述易位催化剂为：

(i)式XXa的催化剂，

其中：

虚线表示任选的键；

Ar为苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二甲基苯基；

L²，在不结合到R³时(L²和R³之间的半圆虚线表示任选的键)，为膦配位体，在结合到R³时，如L²和R³之间的半圆任选键虚线所示，L²与R³形成二齿配位体，其中L²为氧、磷或具有或不具有另外的取代基的氮部分；

R¹独立选自芳基、烷基或氢；

R³为烷基或芳基部分，或者在R³不结合到L²时，R³为烷基部分、芳基部分或氢原子；

(X)为强酸的共轭碱；并且

M为钌、钯或铱；

(ii)式XX的催化剂，

其中，

金属(M)为钌、钯、铱或钼；

(L)为：(i)膦配位体；或(ii)螯合配位体；

X为强酸的共轭碱；并且

R¹和R²各自独立为H、苯基、卤素或烷基；或者

(iii)式XXd的催化剂，

其中，

虚线表示任选的双键；

(M)为钼、钌、钯或铱；

R¹独立为芳基、烷基或氢；

Ar为芳基或苄基；并且

X为卤素或磺酸根部分。

8.权利要求7的方法，其中所述易位催化剂为式XXd1的化合物：

其中“Mes”为2，4，6-三甲基苯基部分。

9.权利要求6的方法，其中所述易位催化剂为式XXd2的催化剂：

其中“Mes”为2，4，6-三甲基苯基部分。

10.权利要求9的方法，其中所述易位催化剂为式XXd3的化合物：

其中“Mes”为2，4，6-三甲基苯基部分。

11.权利要求9的方法，其中所述易位催化剂为式XXd4的化合物：