[发明专利]取代胺衍生物及以其为有效成分的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新型取代胺衍生物。此外还涉及以此取代胺衍生物为有效成分的药物组合物、尤其是用于预防或治疗以血浆尿酸值异常为原因的疾病的药物组合物。

背景技术

痛风(gout)为由高尿酸血症和尿酸盐沉淀引起的伴有关节损伤(関節障害)、肾损伤(腎障害)、尿路结石、心血管障碍(心血管障害)的嘌呤代谢异常，有原因不明的原发性(狭义的痛风)和先天代谢异常或对恶性肿瘤进行化学治疗时的高尿酸血症而引起的继发性代谢异常。尿酸来源于食物和生物体内的核酸合成的嘌呤，并作为最终产物由肾脏排泄至尿中。这些嘌呤摄取过量、尿酸的合成亢进或尿中排泄降低可导致高尿酸血症。目前，高尿酸血症的治疗药大致分为阻止尿酸合成的尿酸合成抑制剂和促进尿酸排泄的尿酸排泄促进剂，报告有多种药物，但还留有课题，期望开发出效果更好、副作用更少的高尿酸血症治疗药。此外，近年来也有高尿酸血症和代谢综合征之间相关的报告。

人体内核酸的消化吸收途径为，摄取的食物来源的核酸和核蛋白质在肠道内释放，此肠道内释放的核酸在核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶等的作用下转化为单核苷酸，并进一步在核苷酸酶及磷酸酶的作用下分解为核苷，在称为核苷转运载体的膜蛋白质的参与下被吸收。有关核苷转运载体的研究，有报告称嘌呤核苷酸被主要分布在小肠内的称为CNT2的亚型所摄取(非专利文献1)。若以此报告为基础，可以通过抑制CNT2来抑制小肠内嘌呤核苷酸的吸收，并以此降低血浆中的尿酸值而能够治疗高尿酸血症。以此想法为基础，提议开发抑制CNT2的药剂，即CNT2抑制剂。且作为CNT2抑制剂，提议有下述化学式1、化学式2、化学式3及化学式4的通式表示的化合物(专利文献1～4)。

[化学式1]

[化学式2]

[化学式3]

[化学式4]

这些化合物显示出了尿酸抑制作用，但并不能说此处报告的化合物的活性充分，在生物体内的稳定性和物理化学的稳定性也并不充分。

上述引用的文献如下所述。

专利文献1：国际公开第2005/063788号小册子

专利文献2：国际公开第2006/030803号小册子

专利文献3：国际公开第2006/115137号小册子

专利文献4：国际公开第2007/277203号小册子

非专利文献1：Ho-Chul Shin，et al.Biol.Pharm.Bull.29，(2)247

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供CNT2抑制活性优异、生物体内的稳定性良好、物理化学稳定性优异的化合物，并利用此CNT2抑制作用，提供药效良好、副作用少的高尿酸血症治疗药。

解决课题的手段

本发明者考虑到化合物中具有作为糖残基的核糖的专利文献1～4中的化合物的物理稳定性及对肠内存在的核糖核酸酶和脱氧核糖核酸酶的稳定性差，对CNT2抑制活性优异、稳定性好的化合物进行种种研究，结果发现，通式(I)所示的化合物稳定性好，并具有优异的CNT2抑制作用，能抑制嘌呤核苷的体内吸收，从而完成本发明。

即，本发明为以下通式(I)所表示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物：

[式中，n及w为0～5。为单键或双键。

X¹为N或C。X¹为N时，X²为C-R；X¹为C时，X²为N-R¹、CR¹R²、O或S。此处，R为氢原子，低级烷基(碳原子数1～5)，含有饱和碳环的低级烷基(碳原子数3～5)、低级烯基(碳原子数2～5)、低级炔基(碳原子数2～5)、低级卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷氧基烷基(碳原子数2～5)、低级羟烷基(碳原子数1～5)、低级烷氧基羰基(碳原子数2～5)、低级氨基烷基(碳原子数1～5)、羟基、氨基、巯基、羧基、氨基甲酰基、烷酰基、氰基、卤素原子。此外，R¹及R²可相同或不同，为氢原子、低级烷基(碳原子数1～5)或低级卤代烷基(碳原子数1～5)。