[发明专利]疫苗

说明书

技术领域

本发明涉及包含通过中间连接物与抗原连接的颗粒抗原递送系统的疫苗和免疫原性组合物。

背景技术

一直需要具有改进的免疫原性的新的组合物或疫苗。作为一种策略，佐剂已经被用于尝试改善针对任意给定抗原产生的免疫应答。

WO05/014110公开了组合物，其包含：a)脂质体；b)至少一种A-型CpG，其中所述A-型CpG与所述脂质体结合或由所述脂质体封装。Shahum&Thérin[Immunology(1988)65：315-317]公开了包含牛血清白蛋白的组合物，所述牛血清白蛋白是游离的，或封装在脂质体中，或通过异双官能试剂N-琥珀酰亚氨基3-(2-吡啶基二硫)-丙酸酯(SPDP)与脂质体表面共价连接。通过这种经典的缀合方法，抗原在配制的早期与脂质体直接且共价地连接。该连接不是可逆的，除非发生酶促或化学降解。另一方面，封装方法具有发生抗原变性和/或降解的风险。

替代性的方法包括，通过静电相互作用使抗原与离子性带电荷的脂质体结合。HSV抗原gB与阳离子性脂DOTAP配合并成功用于在接种的小鼠中诱发免疫应答，尤其是CTL应答(Walker等人.1992-PNAS，89：7915-7918)。组合了阳离子性脂DC-chol的HBsAg产生了改进的和平衡的免疫力，其能够克服小鼠对乙肝疫苗的无响应性(Brunel等人.1999.Vaccine 17：2192-2203)。

仍然需要提供合适的免疫应答的改进的疫苗和免疫原性组合物。

发明内容

本发明人证明，包含颗粒抗原递送系统和抗原(其中所述抗原和颗粒通过中间连接物连接)的疫苗或免疫原性组合物诱导免疫应答，该免疫应答相对于其中颗粒和抗原不通过中间连接物连接的组合物而言是改进的免疫应答。特别地，本发明的免疫原性组合物诱导改进的CD8+T-细胞免疫应答。

本发明的具体实施方式提供了包含至少一种抗原递送颗粒和至少一种抗原的免疫原性组合物，其中所述抗原和抗原递送颗粒通过中间连接物连接。

特别地，在本发明的一个实施方式中提供了免疫原性组合物，其中连接物包含至少2个彼此互补的组件，其中连接物组件之一与抗原递送颗粒连接，互补性连接物组件与抗原连接；抗原递送颗粒与抗原继而通过与它们连接的互补性组件的杂交和/或结合(joining)而连接。

在本发明的一个实施方式中，连接物由互补性单链寡核苷酸构成。寡核苷酸介导的连接允许以可通过改变寡核苷酸的长度和序列而调节的强度进行的可逆连接。这继而允许抗原在被细胞摄取之后被释放。此外，抗原通过一定长度的连接物位于抗原递送颗粒的表面处，这使其能够被B-细胞识别。

本发明还允许“两瓶概念”，其中颗粒抗原递送系统和抗原可以在包装和运输中保持分离，例如，其中，可以在适当的时间点(可以是在临给药前)将它们组合。本发明还允许可以与任何感兴趣的抗原组合的一般性颗粒抗原递送系统的概念。此外，通过使用与颗粒抗原递送系统连接的不同寡聚体(oligo)，人们可以将不同的抗原(如果需要，按不同的比例)连接至同一颗粒。

因此，在本发明的第一方面，提供了包含通过中间连接物连接的抗原递送颗粒和至少一种抗原的免疫原性组合物。

在本发明的一个方面，提供了包含通过中间连接物连接的至少一种抗原递送颗粒和至少一种抗原的免疫原性组合物，其中所述连接物包含至少2个彼此互补的组件，并且其中连接物组件之一与颗粒连接，另一互补性连接物组件与抗原连接。

在本发明的另一个方面，提供了包含通过中间连接物连接的至少一种抗原递送颗粒和至少一种抗原的免疫原性组合物，其中所述连接物包含至少2个彼此互补的组件，并且其中连接物组件之一与颗粒连接，另一互补性连接物组件与抗原连接，并且其中所述2个互补性连接物组件是杂交的。

在本发明的一个方面，提供了包含通过中间连接物连接的至少一种抗原递送颗粒和至少一种抗原的免疫原性组合物，其中所述中间连接物包含至少一对互补性寡核苷酸。

在本发明的另一个方面，提供了疫苗或免疫原性组合物在制备用于预防感染和/或疾病的免疫原性组合物中的用途，所述疫苗或免疫原性组合物包含通过中间连接物连接的至少一种抗原递送颗粒和至少一种抗原，其中所述中间连接物包含至少一对互补性寡核苷酸。

在本发明的另一个方面，提供了本文描述的疫苗或免疫原性组合物在制备用于预防和/或治疗感染和/或疾病的免疫原性组合物中的用途。

在另一个方面，提供了如本文定义的疫苗或免疫原性组合物的方法或用途，其用于提供保护以抵抗由病原体引起的感染或疾病，所述病原体是所述免疫原性组合物中的抗原所源自的病原体的变体。