[发明专利]用于治疗脑型疟的S1P裂解酶抑制剂

说明书

本申请要求2008年10月31日提交的美国临时申请61/109,982和61/109,987的优先权，其申请作为参考全文被并入本文。

技术领域

本申请涉及治疗、处置和/或预防脑型疟的方法，以及可用于此的组合物。

背景技术

脑型疟

每年有超过两百万人死于疟疾，其中的大多数是非洲的儿童。Golenser，J.等人，Int.J.Parasitology 36：583-593，583(2006)。所述疾病的根除“已经受到对现有抗疟药耐受的疟原虫(特别是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)，其是最大量的和最危险的致病物种)的演变的阻碍。出处同前。

恶性疟原虫感染的最严重的并发症之一是脑型疟(CM)，其占恶性疟原虫疟疾病例的大约7％。CM表现为昏迷(Blantyre昏迷等级≤2或Glasgow昏迷等级≤8)，在血液涂片上有恶性疟原虫，且没有其它已知的昏迷原因。John，C.C.等人，Pediatrics 122：e92-e99(2008)。估计CM在非洲亚撒哈拉沙漠每年感染785,000名儿童，平均死亡率为18.6％。Golenser，第586页；John，第e93页。最近的研究发现，从CM幸免的每四个儿童中有一个儿童遭受长期的认知损伤。John，出处同前。

尽管CM的发病机理尚不明确，但是简化的解释是粘附“于内皮细胞以及被脑毛细管内寄生的红细胞和免疫细胞所螯合引起炎性过程以及其它神经毒性分子的释放”。Golenser，第584页。使用抗疟药有可能治疗一些CM病例。出处同前，第586页。但是，存在“不可逆阶段，患者在此阶段后死亡，尽管实施了大规模的抗寄生治疗”。出处同前。因此，已经提出了许多辅助性治疗，其中有一些是有前途的，但是许多这些治疗是没有前途的。参见，出处同前，第586-591页。

S1P途径

鞘氨醇-1-磷酸酯(Sphingosine-1-phosphate，S1P)是对于多器官系统具有有力影响的生物活性分子。Saba，J.D.和Hla，T.Circ.Res.94：724-734(2004)。该化合物以低亲合力结合于五种相关的G蛋白偶联受体，S1P1-5，以前分别被称为内皮分化基因(EDG)受体-1、-5、-3、-6和-8。Brinkmann，V.，Pharmacol.& Therapeutics 115：84-105，85(2007)。受体亚型S1P1、S1P2、和S1P3在心血管系统中广泛表达。出处同前，第85-86页。S1P1是淋巴细胞上的显性受体，并且调节淋巴细胞从次级淋巴器官的溢出。出处同前。

已经报道并提出了许多的S1P受体激动剂在包括宿主抗移植物疾病、类风湿性关节炎和多发性硬化(MS)在内的疾病中作为潜在的治疗剂。尤其是，S1P1激动剂FTY720(芬戈莫德)已经得到深入研究，且目前处于用于治疗MS的临床试验阶段。出处同前，第95-100页。

似乎也可能通过影响S1P途径的其它部分来治疗某些疾病。例如，酶S1P裂解酶(其催化S1P裂解为磷酸乙醇胺和长链醛)的抑制剂，在类风湿性关节炎模型中是有效的，且目前处于临床试验阶段。Oravecz，T.等人，“Sphingosine-1-Phosphate Lyase is a Potential Therapeutic Target in Autoimmune Diseases Including Rheumatoid Arthr

发明概述

本发明涵盖了治疗、处置和/或预防脑型疟的方法，该方法包括对有需要的患者给药治疗或预防有效量的S1P裂解酶抑制剂。具体的S1P裂解酶抑制剂由下式的化合物及其可药用的盐表示：