[发明专利]治疗肺动脉高血压的方法

说明书

本申请要求2008年10月22日递交的美国临时专利申请第61/107,382号的权益，该专利申请在此整体合并。

技术领域

本发明涉及5-HT_2A和5-HT_2B受体联合阻断在包括哺乳动物，特别是人类的动物中治疗或预防肺动脉高血压(PAH)的应用，所述阻断使用各自能够阻断一种受体的至少两种单独的化合物，或者使用能够阻断两种受体的一种化合物。

背景技术

虽然肺动脉因为携带从心脏出来的血液而从定义上是动脉，但是其从结构上和功能上都是静脉。其壁厚度与静脉的壁厚度相似，而且以低于20mmHg的低压携带去氧血，该压力显著低于动脉血压。

在肺性高血压中，肺动脉中的血压通常在静止时超过25mmHg，在运动时超过30mmHg。这主要是因为肺动脉的血管收缩。持续升高的肺血管收缩和对血流的阻力导致肺动脉壁加厚，这保持了高血压。这种病症称为肺动脉高血压或PAH。在PAH中，肺动脉表现出中层肥大、内膜纤维化和丛状损伤。针对阻力升高的泵血导致在两到三年内右心衰竭和死亡。

存在两种普通类型的肺动脉高血压：具有非常高肺压力(≈80/50)的与肺动脉增厚相关的自发或原发性肺动脉高血压；和特征为中等肺压力(≈50/30)的继发性或缺氧性肺动脉高血压。

5-羟色胺(5-羟基色胺，5-HT)似乎参与肺动脉压(PAH)升高的病因中，这包括肺动脉高血压的引发和部分维持。此结论得到下列证据的支持：

1.过表达5-羟色胺转运蛋白基因的小鼠产生自发和进行性的肺动脉高血压。

2.5-HT引起肺动脉的收缩。

3.5-HT_2A受体在心肌细胞中的营养作用和酮色林(一种5-HT_2A 5-羟色胺阻断剂)在心脏肥大中的有益效果。甚至由异丙肾上腺素(一种β-肾上腺素能受体激动剂)引起的心脏肥大也需要5-HT_2A受体的激活。

4.右芬氟拉明在引起肺性高血压中的效果由5-HT_2B受体介导。

5.缺氧诱导的血浆5-羟色胺升高可能通过5-HT_2B受体的刺激介导缺氧诱导的肺性高血压。

6.在肺性高血压动物和病人中，全肺阻力与血浆5-羟色胺水平相关。

7.缺氧诱导的血管增生需要5-HT_2A受体活性。

8.在PAH患者的肺动脉中缺乏一氧化氮(NO)。NO似乎是血管舒张的最终共用介质。5-羟色胺降低了血管平滑肌细胞中的一氧化氮水平。

9.肺缺氧导致红细胞镰状化、增加了血管粘连和从血小板中释放5-羟色胺，这些经常导致PAH。

5-HT_2B受体引起的5-羟色胺的血管收缩效果似乎是该疾病的诱因，其可通过5-HT_2B拮抗剂来预防。5-HT水平在PAH患者中升高10-30倍，5-HT_2B受体数量在PAH患者的肺动脉中升高约3.5倍。

慢性PAH通过小肺动脉和小动脉的壁结构中物理的和固定的改变而得以部分维持。被诱导来经受升高的压力的这些改变包括血管内皮和平滑肌细胞增殖、中层大部分平滑肌细胞增厚、新生内膜形成和后续的血管管腔的消除。这些效果看起来是由5-HT_2A受体介导的。

因此，看来5-羟色胺既通过血管收缩参与PAH的起始(5-HT_2B受体)，又通过动脉壁的增厚参与PAH的维持(5-HT_2A受体)。

为了保证PAH的预防和治疗，5-HT_2A和5-HT_2B受体都需要阻断。

发明内容

根据某些方面，本发明涉及通过5-HT_2A和5-HT_2B联合受体阻断来预防和/或治疗肺动脉高血压，所述阻断通过给药治疗有效量的作为5-HT_2A和5-HT_2B受体共同拮抗剂的一种化合物来实现，或通过给药治疗有效量的这两种化合物的组合来实现相同目的。

本发明的另一方面涉及通过给药治疗有效量的S-2′-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]肉桂基酰基苯胺(S-2′-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide)(S-MPEC)(艾夫色林)或其可药用的酸盐来预防和/或治疗肺动脉高血压。

附图说明

图1为说明口服给药艾夫色林对急性缺氧诱导的肺性高血压效果的图。