[发明专利]用于治疗周围神经病的化合物

说明书

发明领域

本发明涉及免疫抑制化合物和它们在治疗中的用途。

发明背景

炎症性神经病或免疫介导的神经病是一个多样的疾病组，这些疾病包括例如吉-巴综合征(GBS)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)、伴有传导阻滞的多灶性运动神经病(MMN)和副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病(paraproteinaemic demyelinating peripheral neuropathy，PDN)等周围神经病。炎症性神经病的发病机制仍在研究中。

下面对大量脱髓鞘性周围神经病进行讨论。

因此，周围神经病包括吉-巴综合征，其是一种影响外周神经系统的急性的自身免疫性多发性神经病，通常由急性感染过程触发。存在多种类型的GBS，最常见的形式是急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)。GBS常常很严重并且通常表现为以腿部无力著称的上行性麻痹，其向上肢和面部蔓延，伴有深层腱反射的完全丧失。抑制性T细胞响应降低，这提示一种指向外周神经的细胞介导的免疫反应。

多灶性运动神经病是一种进行性肌肉障碍，特征在于手部肌肉无力，身体的一侧与另一侧在所涉及的具体肌肉方面有差异。症状还包括腿部肌肉的肌肉萎缩、痉挛以及无意识的收缩或颤搐。

副蛋白血症脱髓鞘性神经病是迟发型脱髓鞘性神经病的一个主要原因，与CIDP非常相似，但是后者更为慢性。它主要影响60岁及60岁以上的人。患者具有许多要抗争的症状并且其往往是一种长期疾患。

慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)特征在于腿和手臂的进行性无力和感觉功能受损。这些症状是由外周神经的髓鞘损伤造成的。其常常表现出一些症状，包括手臂和腿的麻刺感或麻木(开始于脚趾和手指)、无力、深层腱反射的丧失、疲劳和感觉异常。CIDP的发病率是约十万分之二至四。发病机理不明，但是可能既涉及T细胞介导的机理，又涉及B细胞介导的机理。

CIDP的进程个体间差异很大。一些人可能具有一次CIDP发作，然后自发恢复，而另一些人可能具有许多次发作，在复发之间部分恢复。CIDP在相当多的患者中导致严重残疾。目前的治疗旨在调节免疫响应以获得缓和以及维持功能状态。

WO 2004/103306和US 2005/0014728描述了可用于治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的化合物。将上述公开物全部引入本文作为参考用于所有目的，特别是US 2005/0014728的如下部分：第[0006]至[0015]段、第[0022]至[0042]段、第[0102]至[0124]段和第[0126]至[0149]段以及表1。特别值得提及的是US 2005/0014728的实施例1至5。

发明概述

本发明的一个方面提供了用于治疗周围神经病例如CIDP的如下所述的化合物。本发明的另一个方面在于治疗患有周围神经病例如CIDP的个体的方法，其包括给所述个体施用有效量的如下所述的化合物。本发明的另一个方面是如下所述的化合物在制备用于治疗周围神经病例如CIDP的药物中的用途。

本申请涉及的化合物是WO 04/103306和US 2005/0014728、WO05/000833、WO 05/103309或WO 05/113330中所公开的化合物，例如式A1或A2的化合物：

其中

A是COOR₅、OPO(OR₅)₂、PO(OR₅)₂、SO₂OR₅、POR₅OR₅或1H-四唑-5-基，R₅是H或成酯基团，例如C_1-6烷基；

W是价键、C_1-3亚烷基或C_2-3亚链烯基；

Y是C_6-10芳基或C_2-9杂芳基，例如C_3-9杂芳基，其任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、OH、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；卤素取代的C_1-6烷基和卤素取代的C_1-6烷氧基；

Z选自：