[发明专利]AABB-聚(酯肽)可生物降解聚合物及其使用方法

说明书

发明领域

酯肽(depsipeptide，“depsi”来自于酯的希腊语单词)是一种由酯键和酰胺键两者构成的化学结构(图1)(J.Zhang，et al.Biomacromolecules(2007)8：3015-3024)。酯肽的化学结构可以看成由氨基酸来“制造”；但是，酯肽实际上天然存在于某些乳酸菌中。而且，酯肽(主要以环状形式)已经在药物发现中被开发作为潜在的抗癌剂。

聚(酯肽)(PDPs)表示一类由α-氨基和α-羟基酸组成的可生物降解的聚合物，其具有适于生物医学应用的材料性质。PDPs属于基于氨基酸的聚(酯酰胺)(PEAs)家族，其特征在于存在交替的酯和酰胺官能度。数个研究小组已经致力于合成聚酯肽(AB-PDPs)(J.Helder和Feijen J.Macromol.Chem.Rapid Comm.(1986)7：193)。这些聚合物由于其可经由水解裂解降解成生物相容的化学物质，所以在药物递送和组织工程中具有潜在的用途(Ohya Y等人“Cell attachment and growth on films prepared from poly(depsipeptide-co-lactide)having various functional groups.”J.Biomed.Mater.Res.，Part A(2003)6(1)：79-88)。

业已报导了两种AB型聚酯肽的合成方案：a)通过相应的二-、三-或更高级酯肽的溶液缩聚(M.Yoshida等人Makromol.Chem.Rapid Commun.，(1990)11：337)和b)通过环状单体，诸如吗啉-2，5-二酮(由α-羟基和α-氨基酸构成的六元杂环化合物)，的开环聚合(P.J.A In′t Veld等人J.Poly.Sci.，Part A：Polym.Chem.(1994)32：1063)。合成AB-PDPs的第一条途径使用多阶段的肽合成，并且是复杂和昂贵的。通过在有机锡催化剂的存在下吗啉-2，5-二酮的熔融聚合的第二条途径更加方便并且没有那么昂贵，但是所提供的对于单体诸如吗啉-2，5-二酮而言的产率较低(最大30％/α-氨基酸)，并且在一些情况下，形成具有不利的机械性质或合成限制的低分子量的低聚物或聚合物。

PEA家族中的已被证明因其优异的血液和组织相容性而适用于生物医学应用的其他成员是规则的AABB-型生物相似性聚(酯酰胺)(AABB-PEAs)，其由无毒的构成嵌段诸如疏水性α-氨基酸、脂族二元醇和二元羧酸构成(K.DeFife等人Transcatheter Cardiovascular Therapeutics-TCT 2004 Conference.Poster presentation.Washington DC.2004)。规则的AABB-PEAs还表现出生物降解特性(G.Tsitlanadze等人J.Biomater.Sci.Polymer Edn.(2004)15：1-24)。这类PEA的受控的生物酶降解和低的非特异性降解率使得其对于药物递送应用是具有吸引力的。

生物类似性的PEA的这些性质使得其较之已广泛使用的脂族聚酯诸如聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)提供了许多优点。在PLA和PGA的大分子中的脂族酯基对于快速水解降解速率有贡献，但是已知PLA和PGA的聚合物表面表现出不良的粘附性以及细胞生长，而良好的粘附性和细胞生长性能被认为是有利的细胞-生物材料相互作用的重要指标。(Cook，AD等人J.Biomed.Mater.Res.，(1997)35：513-523)。

但是，不是身体中所有环境都具有内源生物酶。因此，尽管在本领域中获得了上述进展，但是仍然需要适用于药物递送应用的聚合物PEA家族聚合物中的新的和更好的成员，特别是如下的聚合物：其通过生物或非生物水解作用快速降解以在受控的递送速率下释放分散的生物活性剂、无毒、产生可消化的分解产物并且容易制造。

发明内容

因此，根据一个实施方式，本发明提供了可降解聚合物组合物，其包含具有由结构通式(I)描述的化学式的AABB-聚酯肽(AABB-PDP)

其中，n处于约5至约150的范围内；