[发明专利]四氢萘化合物

说明书

技术领域

本发明涉及新型的四氢萘化合物及它们的作为强效的钙通道阻滞剂在治疗或预防慢性稳定型心绞痛、高血压、局部缺血(肾缺血和心肌缺血)、包括心房颤动的心律失常、心肌肥厚或者充血性心力衰竭中的用途，涉及包含这些衍生物的药物组合物以及涉及制备它们的方法。本发明的六元桥环化合物衍生物也可以单独或以药物组合物的形式用于治疗肾脏疾病、糖尿病及其并发症、醛固酮增多症、癫痫、神经性疼痛或人类和其它哺乳动物的癌症。

背景技术

多数心血管疾病与由通过心肌平滑肌细胞和血管平滑肌细胞的质膜的异常升高的钙内流造成的‘钙超负荷’有关。细胞外的钙可通过3种主要的途径进入这些细胞：1)受体激活的钙通道，2)配体门控的钙通道和3)电压操纵性钙通道(VOC)。

目前VOC被划分为6种主要的类型：L(长时程的)、T(瞬时的)、N(神经元的)、P(浦肯野细胞)、Q(P后)和R(维持的或抵抗的(Remaining or Resistant))。

L型钙通道负责引起在心肌细胞和平滑肌细胞中的收缩的钙的向内运动，这意味着这些通道的阻滞剂在心血管领域中的假定的应用。在该观点中，自60年代初以来L型钙通道阻滞剂已应用于临床，且目前被推荐为治疗收缩期-舒张期高血压和心绞痛的第一线药物。

已在多种组织(例如冠状动脉血管和周围动脉血管、窦房结和浦肯野纤维、脑部、肾上腺和肾脏)中发现T型钙通道。这种广泛的分布意味着T型通道阻滞剂具有假定的心血管保护作用，意味着T型通道阻滞剂对睡眠障碍、情绪障碍、抑郁症、偏头痛、高醛固酮血症、早产、尿失禁、脑部老化或神经退行性疾病例如阿尔茨海默病产生作用。

咪拉地尔第一种L型和T型钙通道阻滞剂，显示出优于钙通道阻滞剂的效果，其主要以L通道为靶点。

咪拉地尔被用于治疗高血压和咽峡炎，且没有表现出通常在L通道阻滞剂观察到的例如收缩力、反射性心动过速、血管收缩激素释放或外周性水肿的消极的副作用。因此，咪拉地尔显示出潜在的心脏保护作用(Villame，Cardiovascular Drugs and Therapy 15，41-28，2001；Ramires，J Mol Cell Cardiol 1998，30，475-83)、肾保护作用(Honda，Hypertension 19，2031-37，2001)，以及显示出在治疗心力衰竭中的积极的作用(Clozel，Proceedings Association American Physicians 1999，111，429-37)。

尽管对具有这种性能的化合物具有巨大的需求，但是由于咪拉地尔的不可接受的CYP 3A4药物相互作用，已在1998年(在其上市一年后)将咪拉地尔从市场上撤回。此外，还报导了ECG异常(即QT间期延长)以及与MDR-1介导的地高辛的外流的相互作用(du Souich，Clin Pharmacol Ther 67，249-57，2000；Wandel，Drug Metab Dispos 2000，28，895-8)。

发明内容

本发明的化合物是强效的T/L通道阻滞剂，且因此可用于同时涉及T和L通道的疾病。

在下文描述本发明的各种实施方案：

1)本发明的第一实施方案涉及式(I)化合物

式(I)

其中

R¹表示氢或氟；

R²表示氢或-CO-R²¹；

R²¹表示(C_1-5)烷基、(C_1-3)氟烷基、(C_3-6)环烷基、(C_3-6)环烷基-(C_1-3)烷基、(C_1-5)烷氧基、(C_1-2)烷氧基-(C_1-3)烷基或R²²R²³N-；

R²²表示(C_1-5)烷基；

R²³表示氢或(C_1-5)烷基；

n表示整数1、2、3或4；

m表示整数2、3、4或5；

R³表示氢、(C_1-5)烷基或(C_1-3)氟烷基；

R⁴表示任选被苯基单取代的(C_1-3)氟烷基；