[发明专利]外用的他克莫司制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含他克莫司作为活性成分的外用制剂。具体而言，本发明涉及含有他克莫司的外用制剂，其在施用给对象时具有低的皮肤刺激性并具有极好的稳定性。

背景技术

他克莫司为大环内酯类免疫抑制剂的成员，化学名为17-芳基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]-二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，其从筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)的培养物中分离，并且其一水合物形式表示为下式：

其已被普遍用作药物。已知他克莫司具有包括免疫抑制作用和抗微生物作用在内的有益药理作用，并因此可用于治疗和预防多种自身免疫疾病(如器官或组织移植排斥或者移植物抗宿主病)、感染性疾病等(参见专利参考文献1)。

已知他克莫司外用可用于治疗皮肤病，如特应性皮炎(专利参考文献2)。目前患特应性皮炎的患者数量显著增加。已知患特应性皮炎患者与正常对象相比表皮脂质和角质水分含量更低，形成水脂膜的能力更低，并且对外部刺激的抵抗阈值更低。而且，已知皮肤的异常干燥或瘙痒是由于皮肤屏障功能的损坏而致。因此，需要含有他克莫司的外用制剂。

由于他克莫司在水和脂溶性溶剂中溶解不佳，因此含有其的制剂需要能溶解他克莫司的增溶剂。通常使用表面活性剂作为增溶剂。然而，由于其皮肤刺激性，表面活性剂不适用于治疗皮肤病(如特应性皮炎)的制剂。除表面活性剂以外的可用的增溶剂非常有限。这些增溶剂可能如表面活性剂一样具有皮肤刺激性，或可能使活性成分如他克莫司在化学上不稳定，因此不适宜采用具有所述不理想特性的增溶剂。此外，为了降低他克莫司软膏引起的皮肤刺激性，优选的是能够形成不与软膏基质混溶的稳定液滴分散体的增溶剂。而且，在治疗皮肤病(如特应性皮炎)的情况下，由于他克莫司为免疫抑制剂因此优选将其表面递送。如果全身施用他克莫司，则可引起不期望的副作用(例如肾功能障碍)以及导致感染正常情况下免疫系统可预防的疾病的风险。此外，优选的是药物产品具有足够的化学和物理稳定性。

已有含有他克莫司的外用制剂，例如软膏(参见专利参考文献3)、洗剂(参见专利参考文献4)、乳膏(参见专利参考文献5)和凝胶(参见专利参考文献6)。然而这些制剂存在技术问题，即所述制剂包含具有高皮肤刺激性的成分或者活性成分他克莫司在长期储存期间分解。因此，仍需要具有低皮肤刺激性和极佳稳定性的含有他克莫司的外用制剂。例如，已经上市销售的有商品名为Protopic(注册商标)软膏的他克莫司软膏，其含有碳酸丙烯酯(propylene carbonate)。然而，碳酸丙烯酯具有皮肤刺激性，因此其对软膏不适用。

专利参考文献1：JP-A-61-148181

专利参考文献2：JP-A-1-157913

专利参考文献3：JP-A-5-17481

专利参考文献4：WO94/028894

专利参考文献5：JP-A-2000-513739

专利参考文献6：WO99/055332

发明概述

发明所要解决的技术问题

因此，本发明的目的是提供一种具有低皮肤刺激性和极佳稳定性的含有他克莫司的外用制剂。

解决问题的方法

我们现在发现，含有三醋精作为他克莫司之增溶剂的外用制剂具有低皮肤刺激性和极佳的稳定性。因此，本发明提供了含有他克莫司作为活性成分和三醋精作为其增溶剂的外用制剂。

发明效果

本发明的外用制剂不仅具有低皮肤刺激性和极佳的稳定性，而且还形成溶解他克莫司之三醋精的稳定液滴，因为基质不与三醋精混溶。这样的外用制剂可将他克莫司表面递送给对象。

发明详述

在第一个实施方案中，本发明提供了一种含有他克莫司、三醋精和基质的外用制剂。优选地，他克莫司与三醋精的量的百分比可为按重量计的0.03％至30％，更优选按重量计的0.2％至12.5％，最优选按重量计的0.5％至3.3％。