[发明专利]包含结合于EBV(Epstein-Barr病毒)蛋白BARF1的抗体的药物组合物

说明书

本发明涉及用于免疫疗法和免疫接种的组合物，其包含结合于BARF1或从BARF1衍生的肽的抗体。

Epstein-Barr病毒(EBV)与几种人类癌症相关：鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma)、胃癌(Gastric carcinoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、何杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、在AIDS患者中诱导的淋巴瘤(lymphoma induced in AIDS patients)和食道和肝内胆管癌(Esophage and Intrahepatic cholangiocarcinoma)。最近数据显示EBV还涉及鼻NK/T-细胞淋巴瘤(nasal NK/T-cell lymphoma)以及肝内胆管癌(intra-hepatic cholangiocarcinoma)。常见于AIDS患者的口腔毛状白斑(Oral hairy leucoplasia，OHL)也与EBV紧密相关。因此，EBV既是亲淋巴的(lymphotropic)，又是趋上皮的(epitheliotropic)。

已使用了几种针对EBV相关癌症的治疗方法，包括放射和化学疗法。然而放射和化学疗法产生周知的问题(毒性，剂量等等)。也开发了几种细胞和病毒基因疗法，其一般基于病毒和/或细胞蛋白作为靶。然而，这些疗法的效果并不足够良好。

在免疫疗法中，也考虑了抗EGFR抗体(表皮生长因子受体)，特别是用于治疗癌瘤(NPC、胸腺、肺、子宫颈癌瘤、结肠、乳房和头颈)，因为与EBV相关或不相关的上皮肿瘤细胞表达EGFR。因此该治疗并不是排他针对EBV相关癌瘤的。对于子宫颈癌和胸腺瘤，正在评价治疗(单克隆抗体Cetumximab)的效力。然而，用抗EGFR与放射疗法组合治疗的患者有变得对放射疗法具有抗性的风险。

鼻咽癌(NPC)为来源于鼻后腔(retro-nasal cavity)上皮的人恶性肿瘤。其为总是与病毒相关的人类恶性肿瘤最著名的实例。Epstein-Barr病毒(EBV)的全长基因组包含于所有恶性NPC细胞中，且其编码可能促成恶性肿瘤表型的病毒蛋白(Decaussin G，Sbih-Lammali F，De Turenne-Tessier M，Bougermouh AM，Ooka T.2000.Cancer Res 60：5584-5588；Ooka T：2005.于Epstein-Barr Virus.Horizon Press，Annette Griffin：Erle S.Robertson编.第28章：pp 613-630)。尽管EBV感染在人中广泛存在，NPC的发病率取决于地理区域的不同而变化极大。

NPC的活检总是表达几种EBV基因，包括编码EBERs、EBNA1、LMP1、LMP2A、BARF0和BARF1的基因。其中，仅LMP1和BARF-1能够在啮齿类成纤维细胞中诱导恶性转化(Wei和Ooka，1989，EMBO J.8：2897-903；Wang D，Liebowitz D和Kieff E.1985.Cell 43：831-840)。大部分(＞98％)的NPC活检表达BARF 1(Decaussin G，Sbih-Lammali F，De Turenne-Tessier M，Bougermouth AM，Ooka T.2000Cancer Res.60：5584-8；Hayes DP，Brink AA，Vervoort MB，Middeldorp JM，Meijer CJ，van den Brule A.1999J.Mol.Pathol.52：97-103)。而且，全世界5-10％的胃癌与EBV感染相关，且几乎所有的EBV相关癌瘤的活检表达BARF1。在病毒溶解蛋白(viral lytic protein)中，仅BARF1在NPC和EBV相关GC癌瘤以及体外EBV无限增殖化的上皮细胞中始终如一地并以高水平表达(Ooka，2005，28章，于Epstein-Barr Virus.Horizon Press，Annette Griffin：Erle S.Robertson编.613-630页)。另一方面，BARF1能够在体外使原代猴肾上皮细胞无限增殖化(Wei MX，de Turenne-Tessier M，Decaussin G，Benet G和Ooka T.1997Oncogene 14：3073-3082)。