[发明专利]糖依赖性胰岛素释放肽的截短类似物

说明书

发明领域

本发明涉及以下领域：糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependentinsulinotropic polypeptide)的新类似物、含有所述化合物的药物组合物、和所述化合物作为GIP-受体激动剂或拮抗剂用于治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症的的用途。

背景技术

糖依赖性胰岛素释放多肽(“GIP”，也称为“肠胃抑肽”(gastricinhibitory polypeptide))是由小肠的肠内分泌K-细胞响应于口服营养素摄入而分泌到血流中的42-残基肽。GIP抑制胃酸的分泌，且其显示为口服葡萄糖摄入之后从胰腺β细胞分泌胰岛素的有效刺激物(“肠降血糖素效应”)(Creutzfeldt，W.等人，1979，Diabetologia，16：75-85)。

由摄入葡萄糖和其它营养素而诱导的胰岛素释放归因于激素和神经的两种因素(Creutzfeldt，W.等人，1985，Diabetologia，28：565-573)。数种胃肠道调节肽已被推荐为肠降血糖素，在这些候选物中，仅GIP和胰高血糖素样肽1(“GLP-1”)看起来满足要求，被认为是餐后胰岛素释放的生理学刺激剂(Nauck等人，1989，J.Clin.Endorinol. Metab.，69：654-662)。已经证实，GIP和GLP-1的组合效应足以解释肠胰岛轴的整个肠降血糖素效应(Fehmann，H.C.等人，1989，FEBS Lett.，252：109-112)。

如本领域技术人员众所周知，GIP的已知和潜在用途是多种多样和多方面的。因此，施用本发明的化合物以引发激动剂效应，可具有与GIP自身相同的效应和用途。GIP的这些不同用途可总结如下：治疗选自以下的疾病：1型糖尿病、2型糖尿病(Visboll，T.，2004，Dan.Med.Bull.，51：364-70)、胰岛素抗性(WO 2005/082928)、肥胖症(Green，B.D.等人，2004，CurrentPharmaceutical Design，10：3651-3662)、代谢紊乱(Gault，V.A.等人，2003，Biochem.Biophys.Res.Commun.，308：207-213)、中枢神经系统疾病、神经变性疾病、充血性心力衰竭、低血糖症、和其中期望食物摄入减少和体重减轻的病症。在胰岛中，GIP不仅急剧增加胰岛素分泌，而且其还通过促进胰岛素原转录和翻译而刺激胰岛素产生(Wang等人，1996，Mol.Cell.Endocrinol.，116：81-87)，并增加胰腺β细胞的生长和存活(Trumper等人，2003，Diabetes，52：741-750)。除作用于胰腺以增加胰岛素分泌之外，GIP还直接对胰岛素靶组织产生效应以降低血浆葡萄糖；增加脂肪组织(Eckel等人，1979，Diabetes，28：1141-1142)和肌肉(O’Harte等人，1998，J.Endocrinol.，156：237-243)中的葡萄糖摄入、以及抑制肝脏葡萄糖生成(Elahi，D.等人，1986，Can.J.Physiol.Pharmacol.，65：A18)。

此外，依据本发明的GIP受体拮抗剂可以抑制、阻断或减少自动物肠道的葡萄糖吸收。依据此项观察，可在具有非胰岛素依赖性糖尿病的患者中使用含有GIP拮抗剂的治疗组合物，以在哺乳动物例如人中提高对口服葡萄糖的耐性，从而通过抑制、阻断或减少从哺乳动物肠的葡萄糖吸收而预防、抑制或减少肥胖症。

然而，未修饰GIP作为治疗剂的用途受约2分钟的短暂体内半衰期限制(Said和Mutt，1970，Science，169：1217-1218)。血清中，两种肠降血糖素GIP和GLP-1被二肽基肽酶IV(“DPPIV”)降解。提高GIP抗蛋白水解的稳定性不仅维持GIP对其受体的活性，而且更重要的是，预防GIP片段的生成，其中一些片段起GIP受体拮抗剂的作用(Gault等人，2002，J.Endocrinol.，175：525-533)。所报导的修饰已包括通过N端酪氨酸的修饰(O’Harte等人，2002，Diabetologia，45：1281-1291)、2位丙氨酸的突变(Hinke等人，2002，Diabetes，51：656-661)、3位谷氨酸的突变(Gault等人，2003，Biochem.Biophys.Res.Commun.，308：207-213)、和13位丙氨酸的突变(Gault等人，2003，Cell Biol.InternatioNal，27：41-46)而保护GIP的N端不被DPPIV蛋白水解。