[发明专利]N-端修饰的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)类似物无效
| 申请号： | 200980139441.7 | 申请日： | 2009-08-07 |
| 公开（公告）号： | CN102171243A | 公开（公告）日： | 2011-08-31 |
| 发明（设计）人： | 董正新 | 申请（专利权）人： | 益普生制药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07K14/62 | 分类号： | C07K14/62;C07K14/46 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 黄革生;林柏楠 |
| 地址： | 法国布洛*** | 国省代码： | 法国;FR |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 修饰 葡萄糖 依赖性 胰岛素 多肽 gip 类似物 | ||
1.通式(I)的化合物或其可药用盐，
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-R1，
(I)
其中：
A1是Cpa，Hi s，4Hppa，2-Pal，3-Pal，4-Pal，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，Taz，3Thi，7HO-Ti c，Tyr(Ac)，Tyr(Me)，β-Tyr，3Br-Tyr，3，5Br-Tyr，3Cl-Tyr，2F-Tyr，3F-Tyr，hTyr，3I-Tyr，3，5I-Tyr，αMe-Tyr，2，6Me-Tyr，3MeO-Tyr，3NH2-Tyr，3NO2-Tyr，3OH-Tyr，或3(HO-CH2)Tyr；
A2是Ala，Abu，D-Abu，Acc，Aib，β-Ala，D-Ala，Gaba，Gly，Ser，D-Ser，Thr，D-Thr，Val，或D-Val；
A3是Glu，Aib，Asp，N-Me-Asp，Dhp，Dmt，N-Me-Glu，3Hyp，4Hyp，4Ktp，Pro，hPro，Thz，或Tic；
A4是Gly，Acc，Aib，或β-Ala；
A5是Thr，Acc，Aib，或Ser；
A6是Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，1Nal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，或Trp；
Aw是I le，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tle，或Val；
A8是Ser，Aib，或Thr；
A9是Asp，Aib，或Glu；
A10是Tyr，Acc，Cha，1Nal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8)Phe；
A11是Ser，Acc，Aib，Nle，或Thr；
A12是Ile，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tle，或Val；
A13是Ala，Acc，Aib，β-Ala，D-Ala，Gly，或Ser；
A14是Met，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，I le，Leu，Nle，Phe，Tle，或Val；
A15是Asp，Aib，或Glu；
A16是Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)；
A17是Ile，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tle，或Val；
A18是His，Amp，Arg，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，或Tyr；
A19是Gln，Aib，或Asn；
A20是Gln，Aib，或Asn；
A21是Asp，Aib，或Glu；
A22是Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，1Nal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，或Trp；
A23是Val，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，Leu，Nle，或Tle；
A24是Asn，Aib，或Gln；
A25是Trp，Acc，Aib，1Nal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8)Phe；
A26是Leu，Acc，Aib，Cha，Ile，Nle，Phe，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，或Tle；
A27是Leu，Acc，Aib，Cha，Ile，Nle，Phe，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，或Tle；
A28是Ala，Acc，或Aib；
A29是Gln，Aib，Asn，或缺失；
A30是Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A31是Gly，Aib，Acc，β-Ala，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A32是Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A33是Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A34是Asn，Aib，Gln，Ser，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A35是Asp，Aib，Glu，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A36是Trp，Acc，Aib，1Nal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A37是Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A38是His，Amp，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A39是Asn，Aib，Gln，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A40是Ile，Acc，Aib，Ser，Thr，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A41是Thr，Acc，Aib，Asn，Gln，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A42是Gln，Acc，Aib，Asb，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
A43是Acc，Ado，Aib，Ala，Asn，Asp，His，Gln，Phe，Thr，Trp，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，或缺失；
R1是OH，NH2，(C1-C30)烷氧基，或NH-X2-CH2-Z0，其中X2是(C0-C30)烃基，Z0是H，OH，CO2H，或CONH2；
R2，R3，R4和R5各独立选自H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C1-C30)酰基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)杂烷基，取代的(C1-C30)酰基，取代的(C2-C30)烯基，取代的(C2-C30)炔基，取代的芳基(C1-C30)烷基，和取代的芳基(C1-C30)酰基；假设R2是(C1-C30)酰基，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)酰基，则R3是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)杂烷基，取代的(C2-C30)烯基，取代的(C2-C30)炔基，或取代的芳基(C1-C30)烷基；进一步假设R4是(C1-C30)酰基，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)酰基，则R5是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)杂烷基，取代的(C2-C30)烯基，取代的(C2-C30)炔基，或取代的芳基(C1-C30)烷基；
n是各自独立的1至5包括端点的整数。
s，t，x和y分别是各自独立的1至30包括端点的整数。
X4，X5，X6，X7和X8分别是各自独立的H，F，CF3，Cl，Br，I，(C1-10)烷基，取代的(C1-10)烷基，芳基，取代的芳基，OH，NH2，-CH2NH2，NO2，或CN；
假设A1是4Hppa，则R2和R3是缺失；
进一步假设化合物的1、2和3位的超过1个氨基酸是取代或修饰的；并
进一步假设如果1位的氨基酸是修饰的，则其不具有下述修饰：
(a)N-端烷基化；
(b)N-端乙酰化；
(c)N-端酰化；
(d)添加N-端异丙基；或
(e)添加N端焦谷氨酸。
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