[发明专利]包含麻醉剂的透明质酸基凝胶

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2008年8月4日提交的美国临时专利申请号61/085,956、2008年8月11日提交的美国临时专利申请号61/087,934、2008年9月11日提交的美国临时专利申请号61/096,278、2009年2月26日提交的美国非临时申请号12/393,768和2009年2月26日提交的美国非临时申请号12/393,884的优先权，所有上述申请的全部公开内容均以引用的方式纳入本文。

技术领域

本发明大体上涉及可注射软组织填充物并且更具体地涉及包括麻醉剂的透明质酸基皮肤和皮下填充物。

背景技术

一般认为随着人变老，脸部开始表现出重力、日晒和长年的面部肌肉运动(例如微笑、皱眉、咀嚼和眯眼)的影响。保持皮肤看起来年轻的下层组织开始损坏，经常导致通常被称为“衰老效应”的笑纹、微笑纹、“鱼尾纹”和面部皱纹。

为了治疗或矫正衰老效应，已经开发出了软组织填充物以帮助填平面部纹路和低凹，并用于修复与脂肪损失相关的组织体积减少。由此软组织填充物可暂时地恢复更光滑更年轻的外观。

理想地，软组织填充物在植入皮肤内或皮肤之下时是长效、柔软、光滑并且看起来自然的。此外，软组织填充物很容易用小号针头植入患者内并且只需要较小的挤压力来进行注射。理想的填充物还应该不会引起不良副作用，并且应该是可注射的，同时不会使患者产生不适或仅产生极小的不适。

20多年以前，开发出了胶原基软组织填充物，并且在一段时间里，牛胶原基填充物是美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一皮肤填充物。由于这些皮肤填充物是基于牛的，一个主要缺点是患者可能出现变态反应。人们认为大约3-5％的受试人对牛胶原表现出严重的变态反应，因此在任一具体的人中使用这些填充物前需要仔细地测试。除了变态反应之外，胶原基填充物在注射后会迅速降解并且需要频繁处理以维持更光滑更年轻的外观。

在2003年2月，源自人的胶原填充物组合物得到了FDA的批准。这些胶原的优势在于显著降低的变态反应风险。但是，尽管变态反应的发生率降低，源自人的胶原填充物仍然面临注射产品迅速降解的问题。

针对不引起变态反应并维持更光滑更年轻的外观的填充物的研究已经引起对透明质酸(HA)基产品的开发。在2003年12月，第一种HA基填充物被FDA批准。紧随其后的是对其他HA基填充物的开发。

HA也被称作乙酰透明质酸，是天然水溶性多糖，具体地是糖胺聚糖，是细胞外基质的主要成分并且广泛分布于动物组织中。HA具有极好的生物相容性并且在植入患者中时不会引起变态反应。此外，HA能够结合大量的水，这一点使之成为很好的软组织增体积剂(volumizer)。

开发在体内显示出理想的特性以及理想的手术可用性的HA基填充物被证明是很困难的。例如，在体内表现出合乎需要的稳定性的HA基填充物可能很黏，以至于通过小号针头注射非常困难。相反，相对容易通过小号针头注射的HA基填充物在体内经常有相对较差的稳定性。

克服这个困难的一个方法是使用交联HA基填充物。交联HA是通过将游离HA与交联剂在合适的反应条件下反应形成的。制备包含交联HA和游离HA的HA基软组织填充物的方法是已知的。

已提出将某些治疗性试剂例如麻醉剂(如利多卡因(Lidocaine))加入可注射HA基组合物中。遗憾的是，在制备过程中加入利多卡因的HA基可注射组合物易于在注射之前部分或几乎全部降解，特别是在高温灭菌步骤中和/或当储藏相当长的时间时。

本文描述的HA基软填充物组合物与制备和使用它们的方法的一个目的是提供不在患者中引起变态反应的、生物相容的、在体内稳定且可用的、并且包括一种或多种局部麻醉剂的软组织填充物。

发明内容

本说明书涉及基于透明质酸(HA)和HA的可药用盐——例如透明质酸钠(NaHA)——的软组织填充物，例如皮肤填充物和皮下填充物。本文描述的HA基组合物包括治疗有效量的至少一种麻醉剂。在一个实施方案中，例如，所述麻醉剂是利多卡因。当进行例如高压灭菌的灭菌技术处理和/或在室温下长时间储藏时，与常规的含有例如利多卡因的HA基组合物相比，本发明的包含至少一种麻醉剂的HA基组合物有增强的稳定性。还提供了制备这样的HA基组合物的方法以及由这样的方法制备的产品。