[发明专利]药物组合物、药物筛选方法和用于治疗疟疾的方法

说明书

技术领域

本发明适用于生产抗疟疾剂的制药领域。

现有技术

疟疾是严重的人类寄生虫疾病，其致病因素是疟原虫属(Plasmodium)的原生动物。每年有大约五亿人被感染，每年引起接近二百万至三百万的的非洲儿童死亡。在巴西，自2002年以来，亚马逊行政区(Legal Amazonia)的病例数量显示了25％的增长，在2004年有大约46万例，而由恶性疟原虫(P.falciparum)引起的疟疾病例数的比例增长了27％，恶性疟原虫是引起致死性最高的此类疾病的物种(Garcia CRS，Azevedo MF，Wunderlich G，Budu A，Young Jand Bannister L.G(2008)Plasmodium in the Post Genome Era：Newinsights into the molecular cell biology of the malaria parasites.International Review of Molecular and Cell Biology 266：85-156)。

虽然对控制疟疾进行了无数的努力，但是病例数仍然持续增加，这是因为寄生虫对多数可获得的抗疟疾剂产生了抗性，以及出现了杀虫剂抗性的蚊子，这使得有必要开发替代性的策略以根除此疾病。在这个意义上，最大的障碍之一是疟疾寄生虫及其与人类宿主和载体昆虫之间的相互作用的复杂性。

疟疾寄生虫的生命周期：寄生虫-宿主相互作用

恶性疟原虫的无性周期发生于人类宿主中，感染起始于雌性疟蚊的叮咬，其通过唾液注入子孢子。最近证明，最先注入的子孢子穿过真皮，它们中仅有一少部分进入毛细血管，而其它子孢子进入淋巴管并且形成红细胞外的形式，该形式在那之前是未知的，其可能对宿主免疫系统具有重要影响(Amino R，Thiberge S，Martin B，Celli S，Shorte S，Frischknecht F & Menard R(2006)Quantitative imaging ofPlasmodium transmission from mosquito to mammal.Nat Med 12：220-224)。一旦处于血流之中，子孢子会侵袭肝细胞并发育为红细胞外的形式，其使细胞破裂并将裂殖子释放到血液中(Mota MM，PradelG，Vanderberg JP，Hafalla JCR，Frevert U，Nussenzweig RS，Nussenzweig V & Rodríguez A(2001)Migration of Plasmodiumsporozoites through cells before infection)。裂殖子侵袭红细胞并在含虫空泡(parasitophorous vacuole)内发育，经历数个生物化学和形态学变化，所述变化基本上可通过三个阶段即环状体、滋养体和裂殖体来鉴定。红细胞破裂释放裂殖子，这允许红细胞内的周期的持续性(Bannister LH，Hopkins JM，Fowler RE，Krishna S & Mitchell GH(2000)A brief illustrated guide to the ultrastucture of Plasmodiumfalciparum asexual blood stages.Parasitol Today 16：427-433)。

血流中的一些寄生虫发育成配子体，其为针对载体蚊子的感染形式，在载体蚊子中发生有性周期。在蚊子的肠道中发生配子体的成熟，该过程被称作配子形成，然后发生受精作用，即雄性和雌性配子结合而生成受精卵。该受精卵迁移并黏附至肠的上皮，在那里其发育成卵囊。当卵囊破裂时，其释放子孢子，子孢子进入唾液腺并且在蚊子摄食时被释放(Ghosh A，Edwards MJ & Jacobs-Lorena M(2000)Thejourney of the malaria parasite into the mosquito：Hopes for the newcentury.Parasitol Today 16：196-201)。