[发明专利]组蛋白脱乙酰酶抑制剂在治疗费城-阴性骨髓增生综合征中的用途

说明书

描述

骨髓增生综合征是肿瘤型障碍，其通常源于骨髓多能性干细胞，也就是说，所述的细胞通过分化可以形成多种类型的血细胞。

骨髓增生综合征分为4种类型：慢性粒细胞白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、原发性(essential)血小板增多(ET)和特发性骨髓纤维化(IM)。

慢性粒细胞白血病的分子基础很久以前即为已知的，并且存在于费城染色体的形成或9；22易位，以及BCR-ABL融合基因的产生；在这些情况中，称为费城-阳性骨髓增生综合征，特异性ABL酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼(imitinib)或达沙替尼(desatinib))的应用可能选择性干扰细胞病理学响应，限制非特异性细胞毒性对健康细胞损伤的可能结果。

对于其它3种病理学，归为费城-阴性骨髓增生综合征，最近已经确定了分子基础[参见，例如：Robert Kralovics等人，The New England Journal of Medicine 352，1779-1790(2005)；ChloéJames等人，Nature 434，1144-1148(2005)]，并且似乎与基因突变影响的JAK2酪氨酸激酶相关。

对于这些综合征，目前的治疗还提供了应用具有非特异性作用的细胞抑制药，主要是羟基脲，一段治疗期后，该药物存在诱导发展成脊髓发育不良状态和形成白血病的病理学风险。

在欧洲，费城-阴性骨髓增生综合征的发病率约为每年每100,000名居民中有5例。

因此，需要开发新的药物，甚至对于费城-阴性骨髓增生综合征(PV、ET和IM)该药物以更选择性的方式和在无毒剂量下发挥作用。

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是能够除去与组蛋白或其它蛋白质的N-端部分的赖氨酸残基结合的乙酰基的酶。

基于结构同源性，HDAC可以分为4个类型。I类HDAC(HDAC 1、2、3和8)类似于RPD3酵母蛋白质，并且位于细胞核内。II类HDAC(HDAC 4、5、6、7、9和10)类似于HDA1酵母蛋白质，并且位于细胞核和细胞质中。III类HDAC在结构上不同于与SIR2酵母蛋白质相关的NAD-依赖性酶的形式。IV类(HDAC 11)是由具有特殊结构特征的单一酶组成。I、II和IV类的HDAC是锌酶，并且可以被多种类型的分子抑制：异羟肟酸衍生物、环四肽、短链脂肪酸、氨基苯甲酰胺、亲电子酮的衍生物等。III类HDAC不被异羟肟酸抑制，并且它们的抑制剂具有不同于其它类型的抑制剂的结构特征。

本发明相关的表述“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”应当被理解为表示能够抑制被分类为I类、II类或IV类的组蛋白脱乙酰酶中至少一种酶的活性的天然、重组或合成来源的任何分子。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂是一类具有抗肿瘤和抗炎活性的分子。

在肿瘤细胞中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂抑制细胞增殖并且诱导细胞死亡和分化[Gaofeng Bi和Guosheng Jiang，Cellular & Molecular Immunology 3，285-290(2006)]。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂还能调节免疫活性细胞部分的细胞因子和其它促炎因子的产生，并且在体内已经证实具有抗炎特性[Frédéric Blanchard 和Céline Chipoy，Drug Discovery Today 10，197-204(2005)；IM Adcock，British Journal of Pharmacology 150，829-831(2007)]。

目前，对于肿瘤病理学和炎性病理学的多种临床研究正在进行中，并且应用多种抑制剂取得了不同阶段的进步[Marielle Paris等人，Journal of Medicinal Chemistry 51，1505-1529(2008)]。

最近，批准了组蛋白脱乙酰酶抑制剂(Zolinza，伏立诺他(vorinostat))用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。

在以下专利中，描述了目前处于临床研究阶段的某些组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其其它类似物：WO 2004/092115、WO 2005/019174、WO 2003/076422、WO 1997/043251、WO 2006/010750、WO 2006/003068、WO 2002/030879、WO 2002/022577、WO 1993/007148、WO 2008/033747、WO 2004/069823、EP 0847992和WO 2004/071400，将其全部内容并入本文作为参考。