[发明专利]可与核黄素一起使用的增强剂用于在圆锥角膜或其它角膜扩张性疾病的治疗中进行角膜交联的用途以及相应眼用组合物

说明书

本发明涉及增强剂用于制备可包含核黄素的眼用组合物(尤其是洗眼剂)的用途，所述眼用组合物被设计用于通过交联而在治疗圆锥角膜或其它的扩张性角膜疾病过程中无需去除角膜上皮(去上皮)的处理即可使组合物被吸收进入角膜基质。同时本发明也涉及用于角膜交联技术的相应的眼用组合物。

圆锥角膜是一种严重的角膜疾病，因为它是一种非炎性进行性营养不良，年发病率约为50/100000，通常为10至20岁的年轻人。圆锥角膜是一种遗传性疾病，在女性中高发，并且有时似乎与内分泌腺体(垂体和甲状腺)的功能障碍有关。在85％的病例中，患者的双眼均可发病，其发展过程可能会因人而异。

该病开始发病时，出现曲率不规则，这改变了角膜的折光能力，从而导致像的扭曲以及远、近视觉的混淆。患者都抱怨视力减退，尤其是远距离视力的减退。视力持续发生不可逆的减退，因此需要频繁地更换眼镜，并因此可能被误认为是伴有散光的近视。

由于该病所导致的角膜基质先天性结构脆弱，几年之后，角膜常常进行性地被磨损并朝顶点方向变薄。之后发生角膜曲率不规则，这使其失去球状外形并呈现出特征性的圆锥形(圆锥角膜)。

使用生物显微镜可以观察到圆锥角膜顶端处角膜厚度的明显变薄。随着时间的进展，圆锥角膜的顶端变得不透光，这是因为该部分角膜的营养状况发生改变，在最严重的情况下可以出现超过62D的角膜曲率，而角膜的厚度甚至能够达到446μm。

如果该疾病被忽视的话，则顶端可发生溃疡，随之发生角膜穿孔，并出现疼痛、流泪和眼睑痉挛。这些因圆锥角膜而引发的角膜改变导致角膜蛋白质分布的改变，导致微小的瘢痕，其进一步扭曲视觉图像，在一些病例中还会阻止光的通过，因而产生令人烦恼的眩晕感，尤其是在一天中太阳在地平线上位置较低的时候(日出和日落时)。

正如上文所提到的，为了矫正视力，就必须频繁地更换眼镜。只有在已证明使用眼镜无法取得满意效果后，在较轻微的情况下可以使用刚性的隐形眼镜。

当患圆锥角膜的角膜发生显著变薄时，或者如果在角膜表面撕裂之后形成瘢痕时，就会出现严重的问题，甚至有必要进行角膜移植(角膜移植术)。

2002年，所谓的板层角膜移植术被引入意大利用于治疗圆锥角膜。其中实际上并没有替换整个角膜，而是仅替换外层，即患病的部分。

然而，在德国Dresda的Carl Gustaw Carus大学的眼科诊所中，1997年已经开发出了一种更加安全的并且介入性较小的新技术，被称为“角膜交联(corneal cross-linking)”，这种技术具体使用被紫外激光激发的核黄素；2005年，这一技术也在意大利进行了测试，到现在为止，该技术已经成功地在意大利的许多眼科诊所中广泛使用。

角膜交联是一种低侵入性的方法，其使用被紫外激光(366nm)激发的核黄素；该方法是无痛的，并且可以在日间医院中进行。这种交联通过交织和提高角膜胶原蛋白纤维之间的联系(交联)而使得患圆锥角膜的角膜的结构得以增强。已经进行的临床研究证明，该方法能够减少与圆锥角膜相关的散光，并能够减缓或者阻止圆锥角膜的发展，从而避免进行角膜移植。其它以角膜扩张为特征的疾病也可受益于使用交联法进行的治疗。

角膜交联通过进行角膜局部麻醉以磨除直径为8-9mm的角膜上皮(去上皮)来进行。之后，频繁地滴入基于核黄素的0.1％眼用溶液，15分钟之后，用紫外光(UV-A)发光器照射5分钟；之后再重新滴入，然后再重新照射，总共进行6个循环(共30分钟)。

常用于角膜交联的核黄素(尤其是磷酸核黄素)是一种亲水性、光敏化的和光聚合的分子，透过上皮的能力差，因而到达角膜基质的能力也差。因此，有必要在开始UV-A照射前通过去除角膜上皮(去上皮)来促进其吸收和角膜的完全吸入。这一过程可能(尽管很少见)在角膜水平引发并发症、疼痛，此外，这也是一种使得眼科医生更难完成任务的方法。

因此，很期望无需去除角膜上皮就可以改善核黄素的吸收，从而获得一种非侵入性的角膜交联，无需或减少麻醉，并且可以迅速愈合而没有疼痛或可能的并发症。

更加理想的是，设想某些化合物可以易于实现上皮吸收，而在使胶原纤维光敏化和光聚合方面又具有与核黄素相同或更高的活性；所述化合物应该优选地以与可见光接近的光强度所激发，这样就可以避免激活核黄素所需的紫外光重复照射所产生的有害作用。

我们意想不到地发现，通过向角膜施用含有增强剂(可与核黄素一起使用)的眼用组合物，获得了改善的角膜交联，这通过以接近可见光(害处更小)的照射进行激发而无需进行去上皮来实现，所述增强剂选自：