[发明专利]糖链识别受体的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及作为糖链识别受体而已知的巨噬细胞可诱导的C型凝集素(Mincle；Macrophage inducible C-type lectin)的新用途。详细而言，本发明涉及：通过抑制Mincle的表达或功能(与由非稳态死细胞释放的蛋白或Fc受体共通γ亚单元(FcRγ)的相互作用)而进行的炎症反应的抑制；以Mincle的表达或功能为指标的炎症反应的调节物质、特别是具有抗炎作用的物质的筛选方法；以及以与由死细胞释放的Mincle发生相互作用的蛋白为指标的非稳态细胞死亡的诊断。

背景技术

在生理学的程序性细胞死亡中，趋于死亡的细胞并未诱发炎症、而是迅速被吞噬细胞吞噬并消化(非专利文献1)，相对于此，在由放射线照射或组织损伤等非感染性刺激引起的过剩或非稳态的细胞死亡中，诱发嗜中性粒细胞在组织中的一过性浸润(非专利文献2)。细胞识别该过剩或非稳态的细胞死亡、并作出适当响应的分子机理尚未充分明了。

有报道称：先天性免疫受体的Toll样受体(TLR)家族识别透明质酸(hyaluronan)、热休克蛋白(HSPs)、尿酸、纤连蛋白、心磷脂以及核小体和核内低分子核糖核蛋白(snRNPs)等DNA/RNA-蛋白复合体等由死细胞释放的自身配体(非专利文献3)。研究显示：在这些TLR-自身配体相互作用中，有几种与炎症性疾病有关。

虽然C型凝集素是另一家族而非TLR家族的受体，但其能够参与死细胞的感知。这些受体作为病原体糖链的模式识别受体(PRR)，在免疫中具有明确的作用。并且，最近的证据提示：这些受体还能够识别蛋白、脂类、无机质等配体。除了发挥PRR的作用以外，在骨髓性细胞中表达的C型凝集素中，有几种凝集素还发挥死细胞的受体的作用(非专利文献4)。其中大多数是促进死细胞的清除的吞噬细胞的受体。

在C型凝集素受体中，Mincle(还作为Clec4e或Clecsf9而已知)是在巨噬细胞中表达的2型跨膜C型凝集素受体。以前的报道显示：在几种刺激和细胞胁迫时，Mincle的转录上升，并通过转录因子NF-IL6(C/EBPβ)来调节表达(专利文献1、非专利文献5)，但Mincle的生理学功能或其生理配体尚不清楚。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2001-112482公报

非专利文献

非专利文献1：J Clin Invest 108，957-62(2001)

非专利文献2：Oncogene 20，7085-95(2001)

非专利文献3：Nat Rev Immunol 6，823-35(2006)

非专利文献4：Nat Immunol 7，1258-65(2006)

非专利文献5：J Immunol 163，5039-48(1999)

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于：鉴定识别未被程序化的过剩或非稳态的细胞死亡、并与诱发炎症响应的机理有关的新型分子、特别是识别由死细胞释放的自身配体的受体分子；提供通过调节由该配体-受体相互作用介导的信号传递而进行的新的炎症反应的调节方法。

本发明的另一目的在于：鉴定Mincle的生理性配体，阐明其生理学功能。

解决课题的方法

本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：Mincle选择性地与FcRγ缔合，激活巨噬细胞，以产生炎症性细胞因子/趋化因子；该受体识别由死细胞释放的、作为核内低分子核糖核蛋白的成分的130kDa蛋白(SAP130；也称作“Sf3b3”)。进一步发现：在通过放射线照射诱导了胸腺细胞死亡的小鼠中，通过给予抗Mincle抗体，嗜中性粒细胞在胸腺中的浸润被抑制，确认到体内的由Mincle抑制产生的抗炎效果。

本发明人等根据上述知识进一步反复研究，结果完成了本发明。

即，本发明如下所示。

[1]抗炎药，其中含有抑制Mincle的表达、或者Mincle与SAP130或FcRγ的相互作用的物质。

[2][1]所述的药物，其中，抑制Mincle与SAP130的相互作用的物质是抗Mincle抗体。

[3][2]所述的药物，其中，抗体识别SEQ ID NO：2所示的人Mincle的氨基酸序列中氨基酸编号146～150所示的氨基酸序列或其他哺乳动物的直系同源(orthologue)中的对应的氨基酸序列。