[发明专利]新颖的三唑并[4,3-a]吡啶衍生物，其制备方法，其作为药物的用途，药物组合物及新颖的尤其是作为MET抑制剂的用途

说明书

本发明涉及新颖的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其制备方法，所得的新颖中间体，其作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及该三唑并[4，3-a]吡啶衍生物的新颖用途。

本发明尤其涉及具有抗癌活性的新颖的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其通过调节蛋白，尤其是激酶的活性。

至今，在化疗药中大多数市售化合物为细胞毒剂，它们具有明显的问题，表现为副作用和病人的耐受性。如果所用药物选择性作用于癌细胞，而不作用健康细胞，则这些作用可能被限制。因此限制化疗药的不良作用的一种方案可以是使用作用于代谢途径或这些途径的一些组成方面的药物，所述代谢途径及其组成方面主要在癌细胞中表达，且在健康细胞中很少表达或不表达。蛋白激酶是催化蛋白质的特定残基(例如酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化的酶家族。这些磷酸化能够大大改变蛋白质的功能，因此蛋白激酶在调节多种细胞过程(尤其是代谢、细胞增殖、细胞粘附和活力、细胞分化或细胞存活)中起重要的作用，一些蛋白激酶在细胞周期事件的起始、发展和完成中起核心作用。

在多种其中涉及蛋白激酶活性的细胞功能中，一些过程表现为治疗一些疾病的有吸引力的靶点。例如，尤其涉及由血管发生和细胞周期控制以及细胞增殖产生的那些过程，其中蛋白激酶能够起关键的作用。这些过程对于实体瘤的生长以及对于其它疾病尤其重要：尤其是抑制这些激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，例如在癌症中观察到的那些，且可以在预防、调节或治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默病)或神经元凋亡中起作用。

本发明的主题为对于蛋白激酶具有抑制作用的新颖的衍生物。因此根据本发明的产物尤其可用于预防或治疗可以通过抑制蛋白激酶调节的疾病。

根据本发明的产物通过调节激酶的活性尤其表现出抗癌活性。在寻找调节其活性的激酶中，优选MET以及MET蛋白的突变体。

本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。

因此，本发明的一个主题是提供具有抗癌活性的组合物，其尤其通过作用于激酶起作用。在寻找调节其活性的激酶中，优选MET。

在下文的药理学部分中，由此，在生化检测和对细胞株的检测表明本申请的产物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖MET或其突变体形式的细胞的增殖。

MET或肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其尤其通过上皮和内皮细胞表达。HGF(肝细胞生长因子)被描述为MET的特异性配体。HGF由间质细胞分泌，且激活MET受体(其同型二聚)。随后，该受体对催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸进行自磷酸化。

HGF对MET的刺激诱导细胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和活力、对凋亡的抵抗、侵入和血管发生。

发现MET和HGF在许多人肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和成胶质细胞瘤中扩增。MET基因的许多点突变也出现在肿瘤中，尤其是在激酶区域，而且还在近膜区域和SEMA区域。过表达、扩增或突变导致受体的组成性激活及其功能的失调。

因此，本发明尤其涉及新颖的MET蛋白激酶及其突变体的抑制剂，其能够用于抗增殖和抗转移治疗，尤其是在肿瘤中。

本发明还涉及新颖的MET蛋白激酶及其突变体的抑制剂，其能够用于抗血管生成治疗，尤其是在肿瘤中。

本发明主题是式(I)产物：

其中：

Ra表示氢原子；卤素原子；芳基基团；或杂芳基基团，这些芳基和杂芳基基团如下文所示任选被取代；

Rb表示氢原子、Rc、-COORc或-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；

其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团，所有这些基团如下文所示任选被取代；

Rd表示氢原子或烷基或环烷基基团；

所有上述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子、和羟基、烷氧基、CN、CF₃、-NR1R2、杂环烷基、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2和-NR1COR2基团；

所述烷基和环烷基基团也任选被芳基或杂芳基基团取代，所述芳基或杂芳基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基和NR3R4基团；

所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团也任选被烷基基团取代，所述烷基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、O-杂环烷基、烷基、烷氧基和NR3R4基团；