[发明专利]芳基磺酰胺胺化合物及它们作为5-HT6配体的用途

说明书

技术领域

本发明涉及本文所述式(I)的新芳基磺酰胺胺化合物，它们的互变异构形式，它们的立体异构体，它们的多晶型物，它们的可药用盐，它们的可药用溶剂化物，以及包含它们的可药用组合物。

本发明还涉及制备上文所述新化合物，它们的互变异构形式，它们的立体异构体，它们的多晶型物，它们的可药用盐，它们的可药用溶剂化物，以及包含它们的可药用组合物的方法。

这些化合物可用于治疗或预防与5-HT₆受体功能相关的多种疾病。

背景技术

认为多种中枢神经系统疾病(如焦虑、抑郁、运动障碍等)涉及神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的紊乱。血清素位于中枢和周围神经系统，已知其影响包括精神病在内的多种类型的病症、运动行为、进食行为、性行为和神经内分泌调控等。5-HT受体亚型调控血清素的多种作用。已知的5-HT受体家族包括5-HT₁家族(如5-HT_1A)、5-HT₂家族(如5-HT_2A&5-HT_2C)、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆和5-HT₇亚型。

1993年5-HT₆受体亚型首先克隆自大鼠组织(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.，Sibley，D.R.，Molecular Pharmacology，1993，43，320-327)，随后是人组织(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.，Journal of Neurochemistry，1996，66，47-56)。所述受体是与腺苷酸环化酶正偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardive1-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C，Biochemical Biophysical Research Communications，1993，193，268-276)。在大鼠和人中，所述受体几乎只见于中枢神经系统(CNS)区域。

对大鼠脑中5-HT₆受体采用mRNA进行的原位杂交研究显示5-HT显影区域的主要位置包括纹状体、伏隔核、嗅结节和海马结构(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.，Neuroscience，1995，64，1105-1111)。在嗅结节、纹状体、伏隔核和齿状回以及海马的CA₁、CA₂和CA₃区已观察到最高水平的5-HT₆受体mRNA。在小脑的颗粒层、几个间脑核、扁桃体和皮层中发现了较低水平的5-HT₆受体mRNA。Northern印迹揭示5-HT₆受体mRNA似乎只存在于脑中，其在外围组织中的存在只有极少的证据。