[发明专利]4-氨基-3-(咪唑基)-吡唑并[3,4-b]嘧啶

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年9月11日提交的美国序列号的优先权61/096,191，该申请的内容通过引用纳入本文。

对于在联邦资助研发下所作出发明的权利的声明

不适用。

发明背景

本发明提供化合物、包含那些化合物或其药学上可接受的盐中一种或多种的药物组合物，其有效抑制各种趋化因子(例如，MIP-1α、白细胞诱素(leukotactin)、MPIF-1及RANTES)与CCR1受体的结合。作为CCR1受体的拮抗剂或调节剂，该化合物和组合物可用于治疗炎性及免疫紊乱状况和疾病。

人类健康取决于身体检测和破坏或可消耗个体的宝贵资源和/或诱发疾病的外来病原体的能力。免疫系统是身体的防御系统，包括白细胞(白血球(WBC)：T和B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、NK细胞、肥大细胞、树突细胞及免疫衍生的细胞(例如，破骨细胞))、淋巴组织及淋巴管。为抵御感染，白细胞在整个身体中循环以检测病原体。一旦检测到病原体，先天免疫细胞，尤其是细胞毒性T细胞募集至感染部位以破坏该病原体。趋化因子用作免疫细胞(例如，淋巴细胞、单核细胞和粒细胞)的募集和活化、鉴定病原体存在部位的分子指示剂。

尽管免疫系统调节病原体，但可产生某些不适当的趋化因子信号传导，原因在于炎性病症(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症等)的触发或持续。例如，在类风湿性关节炎中，聚集于骨关节中的失调趋化因子吸引且活化浸润性巨噬细胞和T-细胞。这些细胞的活性诱导滑膜细胞增殖，从而至少部分导致炎症和最终的骨及软骨损失(参见DeVries，M.E.等，Semin Immunol 11(2)：95-104(1999))。一些脱髓鞘病(例如，多发性硬化症)的特点是趋化因子介导的单核细胞/巨噬细胞和T细胞募集至中枢神经系统(参见Kennedy等，J.Clin.Immunol.19(5)：273-279(1999))。趋化因子将破坏性WBC募集至移植物涉及其随后的排斥。参见DeVries，M.E.等人，同上。由于趋化因子在炎症及淋巴细胞发育中起关键作用，能专门调控其活性对改善和延缓目前没有满意治疗的疾病有巨大影响。此外，可最大程度降低移植排斥而无昂贵的免疫抑制药物的普遍和复杂的影响。

骨代谢取决于控制骨形成的成骨细胞和控制骨再吸收的破骨细胞的总体活性。骨代谢异常认为是骨形成和骨再吸收失衡所致。骨质疏松(和绝经后骨质疏松)、高钙血症、佩吉特病、肾性骨营养不良症、类风湿性关节炎、骨关节炎、溶骨转移(lytic bone metastases)、多发性骨髓瘤等是已知的骨代谢异常相关疾病。骨质疏松是此类骨代谢异常导致的典型疾病。当破骨细胞的骨再吸收作用超过成骨细胞的骨形成作用时该疾病产生。该疾病的特征在于骨钙化物质和骨基质均减少。据信，CCR1在破骨细胞前体募集和它们的成熟中起作用，抑制该过程可缓解该疾病(Vallet等，Blood，110：3744-3752(2007))。骨髓中多发性骨髓瘤细胞的进一步死骨形成导致破骨细胞募集至这些部位，从而为骨髓瘤增殖提供反馈回路并刺激脱钙(Menu等，Clin Exp Metastases，23：291-300(2006))。

趋化因子(一组超过40个小肽(7-10kD))结合主要表达于WBC或免疫衍生细胞上的受体，并通过G-蛋白-偶联信号传导级联反应来传导信号以介导它们的化学引诱物和化学刺激物功能。受体可结合多个配体；例如，受体CCR1结合RANTES(调节活化正常T细胞表达)、MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白)、MPIF-1/CKβ8和白细胞诱素趋化因子(具有较小亲和力)。迄今为止，已知有24个趋化因子受体。趋化因子的绝对数量、多配体结合受体、及免疫细胞上不同的受体情况能进行紧密受控和特异性的免疫应答。参见Rossi等，Ann.Rev.Immunol.18(1)：217-242(2000)。可通过调节相应受体来控制趋化因子活性，从而治疗相关炎性和免疫疾病且能进行器官及组织移植。