[发明专利]用于治疗肥大细胞介导的疾病的1-氨基-烷基环己烷衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及患有肥大细胞介导的疾病的个体的治疗，包括将有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物给药于该个体。

发明背景

本发明涉及治疗患有肥大细胞介导的疾病的患者的方法，肥大细胞介导的疾病包括荨麻疹、特应性皮炎、牛皮癣、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎。

肥大细胞(MC)和血嗜碱性粒细胞是后天和先天人免疫系统的关键组成部分。在几乎全部的组织中都发现了不同的亚型，最多的是在皮肤以及呼吸道和胃肠道中。肥大细胞是免疫球蛋白E(IgE)介导的炎症反应中的主要效应细胞，并且涉及皮肤和粘膜体内平衡的维持以及与各种炎症过程(如过敏性炎症)相关的神经体液的相互作用。肥大细胞涉及特定的炎性皮肤病，如荨麻疹、皮肤肥大细胞增生症、特应性皮炎和牛皮癣以及多因素瘙痒症。肥大细胞还涉及皮肤外的疾病，如鼻炎、全身性肥大细胞增生症、过敏性和非过敏性支气管哮喘、结膜炎和角膜结膜炎。肥大细胞引发的炎症过程中的关键情况是肥大细胞脱粒，其中传送了大量的不同细胞因子和神经递质(如5-羟色胺和/或组胺)的混合物到周围组织。

肥大细胞从骨髓衍生的CD34+骨髓前体细胞分化而来。离开血流后，这些前体在局部生长因子的影响下分化成成熟的组织肥大细胞(Wedemeyer等，2000，Curr Opin Immunol.2000；12(6)：624-31)。肥大细胞停留在血管、神经和表皮附近。在人皮肤中，可以在乳头层的毛囊、汗腺、皮脂腺和毛细血管周围发现最高密度的肥大细胞(Toruniowa，Jablonska 1988)。还报道了肥大细胞和外周神经之间的解剖学和功能的相互作用(Bienenstock等，1987 Int Arch Allergy Appl Immunol 82：238-43；Naukkarinen等，1996.J Pathol.1996；180(2)：200-5)。

肥大细胞具有9-11μm的直径，并且特征在于有大量的嗜碱性颗粒。肥大细胞是过敏性反应的重要效应物。因为它们对各种激活刺激物的敏感性和它们释放过多的不同介质，肥大细胞在许多生理和病理过程中起着重要作用。肥大细胞涉及各种皮肤和粘膜疾病，包括炎症、超敏性和组织损伤(Benoist和Mathis，2002；Nature.2002；420(6917)：875-8)。肥大细胞通过组胺释放与感觉神经和血管联系，由此调节神经炎症和瘙痒症(Steinhoff等，2003，Arch Dermatol.2003；139(11)：1479-88)。

荨麻疹是涉及激活的肥大细胞的皮肤病。在荨麻疹损伤中，肥大细胞脱粒，并且血管活性的肥大细胞组分(如，组胺)的作用控制了临床症状。许多患者患有荨麻疹、瘙痒症和软组织肿胀。荨麻疹的诱因是多种多样的，实际上，存在不同的情况，如作为过敏性反应症状的急性荨麻疹，例如，在花生过敏患者摄入花生后。在这种情况中，I型过敏症是独特的，因为需要特定的机制和特定的物质来诱发这种作用。在其他形式的荨麻疹中，特异性的引发物是未知的或是不存在的(Maurer等，Hautarzt.2003；54(2)：138-43)。荨麻疹发生还可能与病毒或细菌感染相关。还已知神经内分泌因子涉及例如肾上腺素或胆碱能荨麻疹的发作，这两者都在身体锻炼后发生(Maurer等，Hautarzt.2004；55(4)：350-6；M□ynek等，Curr Opin Allergy Clin Immunol.2008；8(5)：433-7)。

典型的荨麻疹治疗涉及H1的组胺受体的阻断，不太常见的是，H2亚型的组胺受体。已经报道了其他药剂(如cromoclycine酸，孟鲁司特)能“稳定”肥大细胞膜；然而，也报道了这些药剂在荨麻疹的治疗中不太有效。然而，在严重的情况中，需要给药类固醇来防止过敏反应的发作。

与目前用于荨麻疹的治疗相关的主要缺陷之一是抗组胺剂在严重的、危及生命形式的急性荨麻疹中和不具有可检测诱因的并因此称为特发性的慢性形式的荨麻疹的治疗中的低效率。一些患者患有特发性形式的荨麻疹数年，并且具有严重降低的生活质量(M□ynek等，Curr Opin Allergy Clin Immunol.2008；8(5)：433-7)。