[发明专利]用于结合和成像淀粉样蛋白斑的哌嗪衍生物及其用途无效

专利信息
申请号: 200980135734.8 申请日: 2009-09-04
公开(公告)号: CN102149681A 公开(公告)日: 2011-08-10
发明(设计)人: H·施米特-维利希;U·勒恩;M·弗里贝;L·莱曼;A·菲茨纳;S·克劳泽;D·布罗克施尼德;T·迪尔克斯;A·蒂勒;U·伯默;U·门宁;T·海因里希 申请(专利权)人: 拜耳先灵医药股份有限公司
主分类号: C07D209/24 分类号: C07D209/24;C07D213/81;C07D213/82;C07D239/42;C07D405/12;C07D295/185;A61K31/496;A61P25/00;A61K51/04
代理公司: 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人: 张晓威
地址: 德国*** 国省代码: 德国;DE
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摘要:
搜索关键词: 用于 结合 成像 淀粉 蛋白 衍生物 及其 用途
【说明书】:

发明涉及用于结合和成像淀粉样蛋白沉积物的新化合物以及它们在检测或治疗阿尔茨海默病和淀粉样变性中的用途。

发明背景

阿尔茨海默病(AD)是进行性神经变性病症,其以记忆、认知和行为稳定性的丧失为特征。病理学上通过细胞外的含有β-淀粉样肽(Aβ)的纤维状沉积物的老年斑和含有过度磷酸化tau的配对螺旋样纤维的神经纤维缠结来确定AD。组成Aβ肽的39至43个氨基酸源自较大的淀粉样前体蛋白(APP)。在淀粉样蛋白形成途径(amyloidogenic pathway)中,Aβ肽通过β-和γ-分泌酶的顺序蛋白酶解从APP中解离出来。Aβ肽作为可溶性蛋白质释放,并且可以以低水平在正常老化脑的脑脊液(CSF)中检测到。在AD发展中,Aβ肽在脑的软组织和脉管系统中聚集并形成淀粉样蛋白沉积物,其可以在死后组织学检查中作为扩散和老年斑以及血管淀粉样蛋白检测出来(关于最近的综述,参见Blennow等人Lancet.2006 Jul 29;368(9533):387-403)。

阿尔茨海默病正成为全世界的重大健康和社会经济问题。人们做出了巨大的努力以开发用于该疾病的早期检测和有效治疗的技术和方法。目前,在学术环境下的记忆病症临床中的AD诊断具有接近85-90%的准确度(Petrella JR等人,Radiology.2003 226:315-36)。其基于排除各种引起相似症状的疾病,以及细致的神经学和精神病学检查及神经心理测试。尽管如此,死后脑的组织学检查仍是该疾病的唯一确定的诊断。因此人们认为体内检测该疾病(淀粉样聚集物在脑中的沉着)的一个病理学特征在AD的早期检测以及与其它痴呆的辨别中起重要作用。此外,正在开发的大多数疾病改善疗法旨在降低脑中的淀粉样蛋白负荷(amyloid load)。因此成像脑中的淀粉样蛋白负荷可以为患者筛选(stratification)和治疗监测提供必需的工具。

此外,还已知淀粉样蛋白沉积物在淀粉样变性中起作用,其中淀粉样蛋白在不同的器官和/或组织中异常沉积,引起疾病。关于最近的综述,参见Chiti等人,Annu Rev Biochem.2006;75:333-66。

用于显现脑中的淀粉样蛋白聚集的潜在配体必须表现出对淀粉样蛋白的高结合亲和力,并且必须穿过血脑屏障。已经在人体中研究了的关于它们在AD患者脑中的结合模式的PET示踪剂是[F-18]FDDNP(Shoghi-Jadid等人,Am J Geriatr Psychiatry 2002;10:24-35)、[C-11]PIB(Klunk等人,Ann Neurol.200455:306-319)、[C-11]SB-13(Verhoeff等人,Am J Geriatr Psychiatry 2004;12:584-595、[F-18]Bay 94-9172(Rowe等人,Lancet Neurol 2008,7:129-135)、[C-11]BF227(Kudo等人,J Nucl.Med 2007;49:554-561)和[F-18]PIB(Farrar等人,Turku PET Symposium 2007,Abstract 49)。关于最近的综述参见Lockhardt,Drug Discov Today,2006 11:1093-1099、Henriksen 等人,Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging 2007、Cohen,Mol.Imaging Biol.20079:204-216、Nordberg,Curr.Opin Biol.2007,20:398-402、Small等人,Neurology 20087:161-172、Nordberg,Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging 2008,35,S46-S50。

除了在脑中与淀粉样蛋白沉积物的特异性结合,目前最有希望的PET示踪剂表现出不利的非特异性聚积(特别是在AD患者和HC的脑白质区域)。一般而言,非特异性背景结合干扰成像质量,并且可能例如损害淀粉样蛋白的量化以及在该疾病的非常早期的诊断。

相应地,本发明的根本问题在于提供适合在患有淀粉样蛋白相关疾病的患者中检测淀粉样蛋白沉积物的化合物,其在该疾病的早期具有高的特异性。

本发明通过提供与β淀粉样蛋白具有高亲和力以及具有脑的非特异性信号的快速消除的新的示踪剂来解决该问题。

发明内容

本发明涉及与淀粉样蛋白沉积物结合并且能够通过血脑屏障的化合物,并因此用于在患者中诊断阿尔茨海默病和淀粉样变性,优选在所述疾病的早期进行治疗。

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