[发明专利]黏着杆菌属细菌用于群体淬灭的用途

说明书

本发明属于生物学和分子生物学领域，涉及能够降解N-酰基高丝氨酸内酯(AHL)，以控制感染性细菌病，且避免生物被膜(biofilm)形成的黏着杆菌属(Tenacibaculum)的种。

背景技术

许多细菌种利用协调遗传调控机制对环境变化作出响应。该机制称作群体感应(QS)，存在于信号分子的产生并释放入介质中，信号分子在介质中积聚从而控制多种基因的表达(Fuqua等，1994.细菌学杂志176：269-275)。通过QS通讯，细菌群体能够协调以执行重要的生物功能，其中许多与重要病原体的毒性有关，例如：迁移性，群游，聚集，发光，抗生素的生物合成，毒性因子，共生，生物被膜的形成和分化，通过接合转移质粒等(Williams等，2007.Phil Trans R Soc B 362：1119-1134)。

最为广泛研究和了解的QS信号是许多革兰氏阴性菌使用的N-酰基-高丝氨酸内酯(AHL)(Williams等，2007.Phil Trans R Soc B 362：1119-1134)。AHL也被称为自体诱导物(AI)，是一类在许多细菌(主要是革兰氏阴性菌)的QS系统中使用的信号分子，其基于一具有不同长度，在4-14个碳之间的酰基侧链的饱和或非饱和内酯环，在第三个碳原子上具有或不具有氧或羟基取代(Whitehead等，2001.FEMSMicrobiol Rev 25：365-404)。随着QS协调的细菌种群在其与其他原核生物或真核生物的多重作用中获得重要的竞争优势，它们的竞争者会获得干扰其通过QS系统通讯的机制；这些机制被称为群体淬灭(QQ)。它们基于模拟AHL封闭受体的抑制剂生产，例如海藻海洋红藻(Delisea pulchra)产生的呋喃酮(Givskov等，1996.JBacteriol 178：6618-6622)。另一种封闭AHL介导的QS系统的策略是酶降解信号分子。迄今，已经描述了两大类能进行这种降解的酶：水解内酯环的内酯酶和打断内酯环与侧链之间的键的酰基酶(Dong等，2007.Phil Trans R Soc B 362：1201-1211)。

虽然在上世纪，人工化疗剂的合成和抗生素的开发和改进意味着各种感染性疾病治疗中真正的医学革命，但某些病原性细菌产生的抗生素耐药性成为了一个全球性的严重问题，迫使药物工业开发新一代的更强大的抗生素，而产生了具有多重耐 药性的菌株，从而使得治疗耗时更长，常常无效，甚至导致病人死亡。细菌环境中存在的选择压力，宿主的免疫情况，细菌微环境和所涉及的细菌典型因子在耐药性产生中起到了重要作用。

由于大量人病原体(例如恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)，沙雷氏菌(Serratia spp)等)，植物病原体(例如：农杆菌(Agrobacterium spp.)，胡萝卜软腐欧文氏菌(Erwinia carotovora)，...)和海洋病原体(例如(杀鲑气单胞菌(Aeromonas salmonicida)，鳗弧菌(Vibrio anguillarum)，..)(Williams等，2007.Phil Trans R Soc B362：1119-1134；Bruhn等，2005.Dis Aquat Org 65：43-52.)利用AHL控制毒性因子的产生，干扰这些通讯系统构成了控制感染性细菌病的一种感兴趣而有前景的途径(Dong和Zhang.2005.J Microbiol 43：101-109；Dong等，2007.Phil Trans R Soc B362：1201-1211)。另外，与抗生素联用的这类机制可能是治疗毒性机制的QS控制已有描述(Venturi，2006.FEMS Microbiol Rev 30：274-291)的多重耐药性病原体，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)或其他人、动物和植物病原体所致感染性疾病的可能策略。QQ策略对治疗感染性疾病的感兴趣之处在于，因为它们不直接影响病原体的生存，但影响其毒性因子的表达，它们不会产生选择压力，因此避免了耐药性的出现。

发明简述