[发明专利]六氢二苯并吡喃酮的改进型合成法

说明书

技术领域

本发明涉及六氢二苯并[b，d]吡喃-9-酮如大麻隆的改进型合成法。

背景技术

大麻隆是6a，10a-1-羟基-3-(1，1-二甲基庚基)-6，6-二甲基-6，6a，7，8，10，10a-六氢-9H-二苯并[b，d]吡喃-9-酮的通用名。大麻隆的药学活性和市售形式(和通常从大麻隆理解的)是反式大麻隆，即6a，10a-反式-1-羟基-3-(1，1-二甲基庚基)-6，6-二甲基-6，6a，7，8，10，10a-六氢-9H-二苯并[b，d]吡喃-9-酮。

反式大麻隆

反式大麻隆通常为由(6aS，10aS)和(6aR，10aR)异构体组成的外消旋混合物。

尽管大麻隆并非源自大麻植物，但大麻隆是仿造大麻(THC)主要成分的合成大麻化学成分。大麻隆通常用于在常规镇吐药(抗呕吐药)所不起作用的患者中治疗因化疗引起的呕吐和恶心。大麻隆也已被用于患有艾滋病的患者中厌食和体重减轻的治疗，以及用作慢性疼痛处理的辅助治疗。病例研究也已显示出对诸如纤维肌痛和多发性硬化等病症的各种益处。

大麻隆是被称为六氢二苯并吡喃酮的一类化合物中的一种。鉴于大麻隆和相关的二苯并吡喃酮的临床效用，人们已致力于寻找用于制备此类化合物的改进型替代方法。除了提供6a，10a-顺式和6a，10a-反式异构体的难以分离的大量混合物外，6a，10a-反式-六氢二苯并吡喃酮的现有合成方法具有步骤多且总产率低的缺点，参见美国专利第3,507,885号。

Archer等，J.Org.Chem.，42，2277(1977)公开了6a，10a-顺式-六氢二苯并吡喃酮的三步合成法。Archer等也提供了用于将6a，10a-顺式异构体转化为相应的6a，10a-反式异构体的方法，参见美国专利第4,054,582号和Archer等，J.Org.Chem.，42，2277(1977)。Archer合成法概述如下：

顺式大麻隆。

以上合成法在大规模商用上存在问题。Archer等在第一步中使用经典的伯奇还原，其中化合物在-73℃的液氨中反应。在大规模，不希望使用如此的低温和需要大量液氨。第二步是缩合/成环反应，其中氯化锡(SnCl₄)用作路易斯酸催化剂。因为锡有毒，所以在如此接近终产物的反应中使用锡存在问题；出于人消费的目的和规定许可，成品中存在任何痕量的锡都是不希望的。

因此，希望提供能避免这些问题的六氢二苯并[b，d]吡喃-9-酮的改进型合成法。

发明内容

本发明的目的是提供适用于大规模商业生产的六氢二苯并[b，d]吡喃-9-酮的改进型合成法。

第一方面，本发明提供了一种方法，用于制备以下通式的6a，10a-顺式-六氢二苯并[b，d]吡喃-9-酮，其中R₁为C_5-10烷基、C_5-10烯基、C_5-8环烷基或C_5-8环烯基，且其中6a和10a位的氢原子彼此取向为顺式：

所述方法包括步骤：(ii)在由三氟甲磺酸酐(Tf₂O)、三氟甲磺酸(TfOH)或硫酸组成的路易斯酸存在下，将下式的5-取代的间苯二酚，

其中R₁定义如上，与下式的1-烷氧基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，4-环己二烯反应，

其中R₂为C_1-4烷基。

通过阅读下述结合附图的本发明具体实施方式的说明，本发明的其它方面和特征对本领域技术人员将变得明显。

具体实施方式

本发明提供了6a，10a-六氢二苯并[b，d]吡喃-9-酮如大麻隆的改进型合成法。本发明特别适用于大规模工业合成，且更符合cGMP(现行药品生产质量规范)。