[发明专利]用作氟苯尼考的中间体的*唑啉-保护的氨基二醇化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明一般涉及通过亚氨酸酯或其酸加成盐与2-氨基-1，3-丙二醇化合物或2-氨基-3-羟基丙酸酯化合物反应制备唑啉化合物的新方法。所得到的唑啉化合物在制备氟苯尼考及相关化合物中是有用的中间体。

发明背景

氟苯尼考，也称作2，2-二氯-N-[(1S，2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-乙酰胺或[R-(R*，S*)]-2，2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺，是式I的广谱抗生素。氟苯尼考是甲砜霉素的结构类似物，而甲砜霉素是氯霉素的衍生物[参见，例如U.S.4,235,892，U.S.5,352,832，将它们的内容以整体通过参考引入本文]。

式I

氯霉素                         甲砜霉素

氟苯尼考对很多革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌具有广谱抗细菌活性，包括在鸟、爬行动物、鱼、贝类和哺乳动物中用于预防和治疗由于易感染性病原体导致的细菌感染。氟苯尼考的一个主要应用是治疗由Mannhemia haemolytica、Pasturella multocida和/或睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)(也称作睡眠嗜组织菌，Histophilussomni)导致的牛肺炎和相关呼吸道感染(通常归类为牛呼吸系统疾病或BRD)。人们指出，它也可以治疗：坏死梭形杆菌(Fusobacteriumnecrophorum)和Bacterioides melaninogenicus导致的牛足皮肤炎；出血败血性巴斯德菌(Pasteurella multocida)、Actinobacilluspleuropneumoniae、猪链球菌(Streptococcus suis)、Salmonellacholerasuis和/或Mycoplasma spp.导致的猪呼吸系统疾病；大肠杆菌导致的鸡大肠杆菌病；Edwardsiella ictaluri导致的鲶鱼肠败血病；和杀鲑气单胞菌导致的鲑鱼疖病。对氟苯尼考显示敏感性的其他类型的细菌包括肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、葡萄球菌(Staphylococcus)、肠球菌(Enteroccus)、博德特氏菌(Bordetella)、变形菌(Proteus)和志贺氏菌(Shigella)。特别地，耐氯霉素菌株的生物例如K.pneumoniae、E.cloacae、S.typhus和大肠杆菌对氟苯尼考是敏感的。

氟苯尼考用于兽医学，产品的成本是消费者使用的主要因素。因此重要的是具有化学上有效且经济的制备方法。这些方法保证了这种重要的抗生素可以以有竞争力的价格用于消费者。

本文对任何参考文献的引用都不应当解释为承认这些参考文献可以用作本申请的“现有技术”。

发明内容

在一些实施方案中，本发明提供一种制备式III的酯唑啉化合物的方法：

式III

其中

R₁是氢、甲硫基、甲磺酰氧基(methylsulfoxy)、甲磺酰基、氟甲硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基或C_3-6杂环基；