[发明专利]生产帕立骨化醇的方法

权利要求书

1.制备下式19-去甲-1α，3β，25-三羟基-9，10-secoergosta-5(Z)，7(Z)，22(E)-三烯(帕立骨化醇)的方法

帕立骨化醇，

其中维生素D₂用作原材料，并且其中下式的化合物用作中间体，

其中

R₁表示C₁-C₄烷基，并且

R₂表示羟基保护基团。

2.根据权利要求1的方法，其中在式IM-A4的化合物中，R₂表示叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS基团)。

3.根据权利要求1的方法，其中式IM-A4的化合物为式IM-A4e的化合物

4.根据权利要求1的方法，包括下述步骤：(a)使下式的化合物

其中

R₁和R₂定义如在权利要求1所定义，

在惰性溶剂中，适当的话在碱的存在下，经历臭氧分解并且其中臭氧分解完成时，使用还原剂淬灭混合物，以获得下式的化合物

其中，R₁和R₂如上定义；

(b)使式IM-A5的化合物与还原剂反应，适当的话在惰性溶剂中进行，以获得下式的化合物

其中，R₁和R₂如上定义；

(c)适当的话在惰性溶剂中并且适当的话在碱的存在下，使用羟基保护剂保护式IM-B6的化合物的伯醇羟基，以获得下式的化合物

其中R₁和R₂如上定义，

并且R₁₄表示羟基保护基团；

(d)在芳香叔胺的存在下，使用下式磺酰化试剂与式IM-B7的化合物中的仲醇羟基反应

(R₁₃SO₂)₂O，

其中R₁₃表示C₁-C₄烷基、未被取代的芳基或被C₁-C₂烷基或卤素取代的芳基，

适当的话在溶剂的存在下进行，以获得下式的化合物

其中，R₁、R₂、R₁₃和R₁₄如上定义；

(e)使式IM-B8的化合物与还原剂反应，适当的话在溶剂中进行，以还原磺酸酯基团，并且使伯醇羟基与脱保护试剂反应，以获得下式的化合物

其中，R₁和R₂如上定义；

(f)适当的话在溶剂中并且适当的话在碱的存在下，使式IM-B9的化合物与氧化剂反应，以获得下式的化合物

其中，R₁和R₂如上定义；

(g)使式IM-C10的化合物与下式的化合物反应

其中

R₆表示Ph₃P⁺或R₉SO₂，其中R₉表示苯并噻唑-2-基、吡啶-2-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1H-四唑-5-基或3，5-二(三氟甲基)苯基，条件是如果R₆为Ph₃P⁺则R₇为氢，

并且R₇表示氢或R₈，并且其中R₈表示羟基保护基团

并且，其中式IM-II的化合物被碱去质子化，适当的话在溶剂中进行，然后与式IM-C10的化合物反应，以获得下式的化合物

其中，R₁、R₂和R₇如上定义；

(h)对于步骤(g)任选地，使如步骤(f)所定义的式IM-C10的化合物与下式的化合物反应

其中R₆表示PhSO₂，并且

R₇表示羟基保护基团，并且

其中式IM-II的化合物被碱去质子化，适当的话在溶剂中进行，然后与式IM-C10的化合物反应，以获得下式的化合物

其中，R₁、R₂和R₇如上定义；

其中任选地在将C(22)羟基酰化之后，然后使式IM-C11的化合物经历还原性脱砜，以获得式IM-A9的化合物，其中R₁、R₂和R₇如上定义；

(j)用C₁-C₄羧酸或由DMSO和C₁-C₄羧酸组成的混合物使式IM-A9的化合物经历溶剂分解，以获得式IM-A10(I/II)的化合物的混合物

其中，R₁、R₂和R₇如上定义，并且R₁₂表示氢或C₁-C₄酰基，并且

(j)使式IM-A10(I/II)的化合物的混合物与脱保护试剂反应，适当的话在溶剂中进行，以获得帕立骨化醇。