[发明专利]治疗超重或肥胖受试者的方法

说明书

相关申请

本申请要求在美国专利商标局于2008年11月14日提交的美国临时申请序列号US61/114,673和2008年7月18日提交的美国临时申请序列号US61/082,062的利益和优先权，将每篇文献各自的内容完整引入本文参考。

发明领域

本发明一般涉及治疗超重或肥胖受试者和治疗超重或肥胖相关病症的药物制剂和方法。

发明背景

据报道全世界有超过11亿人超重。据估计肥胖仅在美国就影响超过1亿人。在美国20岁以上的人群中有34％在临床上被视为肥胖。尽管超重或肥胖提出了问题(例如可动性的限制、紧密空间例如剧场或飞机座位的不适感、社交困难等)，但是这些病症、特别是临床肥胖影响健康的其他方面，即与超重或肥胖相关、因其加剧或突发的疾病和其他不利健康病症。在美国据估计因与肥胖相关的病症导致的死亡数每年超过300,000人(O’Brien等人Amer J Surgery(2002)184：4S-8S；和Hill等人(1998)Science，280：1371)。

没有治愈超重或肥胖的治疗方法。已经证实治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法例如5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、肠脂酶抑制剂或外科手术例如胃缝合器缝合术或胃囊带术提供短期益处，而复发率显著，并且还显示对患者的有害副作用。

更近来，已经研究了一些血管生成抑制剂例如TNP-470用于治疗肥胖(Rupnick等人US 6,306,819)。这些血管生成抑制剂是夫马洁林(fumagillin)类似物或衍生物，夫马洁林是已知的烟曲霉(A.fumigatus)产生的真菌代谢物。因与对受试者给予夫马洁林相关的不利副作用和夫马洁林的差的生物利用度而研究和开发了夫马洁林类似物和衍生物，即夫马洁林显示快速代谢性降解和在血液中的不稳定水平。

例如，夫马洁林在传统上已经作为抗寄生虫药给予。以10mg-20mg、每日3次的剂量范围(30mg/天-60mg/天)对人给予夫马洁林以治疗阿米巴病(Seneca，Am.J.Digestive Dis.(1956)1：310-322)。还以60mg/天对人给予夫马洁林以治疗因Enteroctozoon bieneusi导致的肠微孢子虫病(Molina等人Engl J Med(2002)vol.34625：1963-1969)。以这些剂量给予夫马洁林已经导致患者发生血液病症(blood disorder)例如血小板减少症、白细胞减少和中性白细胞减少症(Molina等人Engl J Med(2002)vol.34625：1963-1969和Seneca，Am.J.Digestive Dis.(1956)1：310-322)。

此外，已经研究夫马洁林作为抗癌药。33mg/kg/天的夫马洁林给予小鼠产生的副作用是严重的体重减轻，即消瘦(Ingbar等人(Nature(1990)348：555-557)；还参见D’Amato等人(美国专利US 6,017,949)和BaMaung等人(美国专利US 6,323,228))。消瘦的特征在于脂肪组织降解和减少和瘦体重(lean body mass)(肌肉组织、骨和器官)。大量瘦体重的减少与过度肥胖的减轻不是任何疗法所期望的结果，更不必说针对超重或肥胖受试者的疗法。

对治疗超重或肥胖的安全和有效的方法的需求并未得到满足。

概述

本发明的一个方面提供使用夫马洁林、烟曲霉醇(fumagillol)或夫马洁林酮(fumagillin ketone)或其衍生物，或它们的盐、酯类或前药治疗肥胖的方法，而不诱导瘦体重减轻的副作用。因此，本发明的方法利用夫马洁林、烟曲霉醇或夫马洁林酮或其衍生物，或它们的盐、酯类或前药在体重减轻中的效力，而没有现有技术中报道的有害副作用(即消瘦)。