[发明专利]4-氧代-八氢-吲哚-1-羧酸甲基酯及其衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及氨基甲酸(2-氯乙基)(3-氧代环己基)-烷基酯对映体和1-烷氧羰基-4-酮全氢吲哚对映体的制备方法。

WO 03/47581公开了一系列对于人类代谢型谷氨酸受体(mGluRs)具有活性的乙炔衍生物。特别地，公开了化合物(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲基酯，其可以游离碱或酸加成盐形式获得，并具有式(I)：

WO 03/47581还公开上述化合物的制备方法，其包括1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮衍生物的氢化。氢化步骤是麻烦的、低收率的以及对于(3aR，4S，7aR)立体异构体具有差的选择性。还形成不希望的副产物。

根据本发明，提供一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的替代方法，其包括使3-乙炔基甲苯与式(II)化合物或其盐反应以形成式(I)化合物和任选地将式(I)化合物转化成可药用盐：

上述反应优选地在碱的存在下进行，所述碱促进乙炔基的去质子化。在一个实施方案中，碱为烷基锂试剂如正己基锂。反应可在非质子溶剂如四氢呋喃中进行。

式(II)化合物可通过环化式(III)化合物或其盐而获得：

其中R¹为离去基团。

环化可使用碱进行，所述碱可对环己酮环的2-位进行去质子化。举例而言，碱可包括吡咯烷和三乙胺的混合物。反应可在有机溶剂如甲苯中进行。

由R¹表示的合适的离去基团对于本领域熟练技术人员是显而易见的，并包括例如卤素如氯、溴或碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸盐(mesylate)、烷基磺酸酯如甲磺酸酯和卤磺酸酯如氟磺酸酯。

式(III)化合物优选包含过量的如上式中所示的(R)对映体，更优选所述对映体的基本上纯的形式。在一个实施方案中，式(III)化合物包含大于70％、更优选大于90％、更优选大于95％的(R)对映体。所需的对映体可通过溶解式(III)化合物的对映体混合物如外消旋混合物而获得。在一个实施方案中，使用手性高效液相色谱法(HPLC)，包括使用手性固定相进行拆分。

式(III)化合物可通过使式R¹C(O)OMe的化合物与式(IV)化合物或其盐反应而获得：

式(IV)化合物可通过环己烯-2-酮与氮丙啶或其盐的反应而获得。反应可在有机溶剂如甲苯的存在下进行。合适的步骤在本文的实施例中加以说明。

本发明包括上述用于制备式(I)化合物的方法以及它们的每个步骤和顺序步骤的所有组合。如上所述，式(I)化合物可进一步转化为可药用盐形式，特别是酸加成盐形式。酸加成盐可根据已知的方法而获得，例如通过向最后的反应步骤中加入酸或在再结晶之前加入酸。

本发明还涉及各种化合物如选自式(II)和(III)的化合物及其盐在制备式(I)化合物或其可药用盐中的用途。

式(I)化合物或中间化合物可通过常规方法如再结晶、柱层析法、蒸馏、离心分离、洗涤或干燥进行纯化和/或分离。

式(I)化合物或其可药用盐可用可药用载体或稀释剂进行配制以形成药组合物。

根据本发明的药组合物可为向温血动物(人类和动物)的肠内如鼻、直肠或口，或胃肠外如肌内或静脉内给药的组合物，所述组合物仅包含有效剂量的药理活性成分或者还包含大量的可药用载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体情况、个体药物代谢动力学数据、待治疗的疾病和给药模式。

药组合物可包含约1-95％、优选约20-90％的活性成分。根据本发明的药组合物可为例如以单位剂量形式，例如以安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。

可替代地，化合物可例如以膏状物、凝胶等形式局部给药或通过例如以干粉形式吸入给药。

包含本发明试剂的组合物的实例包括例如固态分散体、水溶液(例如包含溶解试剂)、微乳液和本发明试剂的悬浮液。可通过合适的缓冲剂将组合物缓冲至pH为例如3.5-9.5的范围。

本发明的药组合物本身可以已知的方式，例如通过常规溶解、冻干、混合、粒化或成型方法而制得。

式(I)化合物及其可药用盐可用于治疗与谷氨酸能信号传递的不规则相关的病症以及全部或部分由mGluR5引起的神经系统病症。对于mGluRs的活性可根据在WO 03/047581中描述的任意方法进行测定。

与谷氨酸能信号传递的不规则相关的病症例如为癫痫症、脑缺血、特别是急性局部缺血、眼睛的缺血性疾病、肌肉痉挛如局部或全身痉挛状态，特别是抽搐或疼痛。