[发明专利]丙型肝炎病毒抑制剂

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2008年5月15日提交的第61/053,489系列号美国临时申请的优先权。

本申请公开一般涉及抗病毒化合物，更具体涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶(本文中也称作“丝氨酸蛋白酶”)功能的化合物，包含这类化合物的组合物和抑制NS3蛋白酶功能的方法。

HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人-1型人免疫缺陷病毒感染人数的大致5倍。这些HCV感染个体中的相当一部分发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。

目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的组合，在40％患者中产生持久效力。最近的临床结果表明，作为单一疗法，聚乙二醇化的α-干扰素优于未改性的α-干扰素。但是，即使使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林的组合的实验治疗方案，相当一部分患者的病毒载量也没有持续降低。因此，开发用于治疗HCV感染的有效疗法是明显的长期需求。

HCV是正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列的比较和5’未翻译区中的广泛相似性，HCV已经被归为黄病毒科中的单独一类。黄病毒科的所有成员都包被着含有通过单一的未中断开放阅读框的翻译来编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组的病毒颗粒。

在整个HCV基因组中，在核苷酸与编码的氨基酸序列内发现显著的多样性。已经表征了至少六种主要基因型，并且已经描述了多于50种亚型。HCV的主要基因型的全球分布不同，且HCV的基因多样性的临床重要性仍难以捉摸，尽管在基因型对发病机理和治疗的可能影响方面作出了许多研究。

单链HCV RNA基因组为大约9500个核苷酸长度并具有为大约3000个氨基酸的单个大聚合蛋白质编码的单一开放阅读框(ORF)。在感染的细胞中，这种聚合蛋白在多个位置被细胞和病毒蛋白酶分裂而产生结构性和非结构性(NS)蛋白。在HCV的情况下，通过两种病毒蛋白酶实现成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成。第一种被认为在NS2-NS3接点处分裂；第二种是包含在NS3的N-末端区域中的丝氨酸蛋白酶并介导NS3下游的所有后继分裂，既包括顺式(在NS3-NS4A分裂位点)也包括反式(对于其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点而言)。NS4A蛋白看似发挥多重功能——充当NS3蛋白酶的辅因子，并可能有助于NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A的复合物形成看起来是加工事件所必须的，从而提高所有位点处的蛋白水解效率。该NS3蛋白也表现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是参与HCV复制的RNA依赖型RNA聚合酶。

本申请公开内容提供了能够抑制NS3蛋白酶，例如与NS4A蛋白酶联合的NS3蛋白酶的功能的肽类化合物。此外，本申请公开内容描述了对患者给予联合治疗，由此可以将有效抑制HCV NS3蛋白酶的本发明化合物与一种或两种具有抗HCV活性的另外化合物联合给药。

在第一个方面，本申请公开内容提供了式(I)化合物

或其药学上可接受的盐，其中

Q是C_3-9饱和的或不饱和的链，任选地含有一至三个独立地选自O、S(O)_m、和NR⁸的杂原子；其中m是0、1或2，并且R⁸选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、芳基磺酰基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、卤代烷基和杂环基羰基；

R¹选自烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和(NR^gR^h)羰基；其中所述芳基，所述芳基烷基、所述芳基烷基羰基和所述芳基羰基的芳基部分，所述杂环基，和所述杂环基烷基和所述杂环基烷基羰基的杂环基部分各自被一至六个R⁷基团任选取代；

R²选自烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、和-NR^aR^b，其中所述烷基、所述环烷基和所述(环烷基)烷基的环烷基部分被一个、两个或三个选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烯基、(环烷基)烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、和(NR^eR^f)羰基的取代基任选取代；