[发明专利](1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法和(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的制造方法。

背景技术

(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法的一个实例是利用酯酶不对称地水解2-氯-2-氟环丙烷羧酸的四种异构体的混合物(例如，如专利文献(PTL)1中所公开的)。然而，PTL 1中公开的方法收率低且在选择性方面有问题，因为四种异构体的混合物不对称地水解。

引用列表

专利文献

PTL 1：日本特开平10-80298号公报

发明内容

技术问题

在这种情形下，本发明人进行了深入研究以开发工业上有利的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法，且发现，当利用在上述PTL 1中公开的能够选择性地水解(1R，2S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的酶水解(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯时，能够选择性地水解(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯，且能够以高收率和高选择性制造(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。基于该发现，完成了本发明。本发明人还发现，通过还原上面获得的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸，能够获得(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸，且当利用活化的镍-铝合金进行还原时，能够以更高的收率进行还原。

解决问题的手段

本发明提供了下述项1～9。

项1.(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法，所述方法包含利用源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶水解(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯。

项2.根据项1的制造方法，其中所述方法包含在不对称络合物的存在下，使1-氯-1-氟乙烯与重氮基乙酸酯反应，从而获得(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯，及利用源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶水解所述(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯。

项3.根据项2的制造方法，其中所述不对称络合物是通过使铜化合物与光学活性配体接触而获得的不对称铜络合物。

项4.根据项3的制造方法，其中所述光学活性配体是式(1)表示的光学活性的双唑啉化合物：

式中R¹表示C_1-4烷基，可以被取代的苯基，可以被取代的芳烷基，1-萘基，或2-萘基；R²和R³相同或不同且各自表示氢原子或C_1-3烷基。

项5.根据项3的制造方法，其中所述光学活性配体是2，2-双[2-[(4S)-叔丁基唑啉]]丙烷。

项6.根据项1～5中任一项的制造方法，其中所述源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶是具有由SEQ ID NO：1或2表示的氨基酸序列的酯酶。

项7.根据项1～5中任一项的制造方法，其中所述源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶是具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的酯酶。

项8.(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的制造方法，所述方法包含：

通过项1～7中任一项的制造方法制造(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸；及

还原所述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。

项9.根据项8的制造方法，其中所述还原通过如下进行：在(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的存在下，使碱与镍-铝合金反应。

发明效果

本发明使得可以以高收率和足够的选择性制造(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。本发明还使得可以通过还原所得的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸，以高收率制造(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸，因而是工业上有利的。

具体实施方式

下面详细说明本发明。

1.(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法

1.1.(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯

下面对本发明中使用的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的制造方法进行说明。

通过在日本特开2004-217608号公报、日本特开平9-124556号公报等中公开的方法，能够制造(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯。其中，日本特开平9-124556号公报的方法是优选的，其中在不对称络合物的存在下，使1-氯-1-氟乙烯和重氮基乙酸酯反应。不对称络合物的优选实例是通过使铜化合物与光学活性配体接触而获得的不对称铜络合物。