[发明专利]用作肺癌标记物的ASC

说明书

本发明涉及有助于评估与肺有关的癌症或肺癌(＝LC)、尤其是评估非小细胞肺癌(NSCLC)的方法。其公开了作为LC、尤其是NSCLC的标记物的“包含胱天蛋白酶相关募集域的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase-associated recruitment domain)”(ASC)的用途。此外，其尤其涉及通过测量来源于个体的液体样品中的ASC，评估样品的肺癌的方法。ASC的测量可例如用于肺癌的早期检测或用于经历手术患者的监测。

尽管在检测和治疗中的进步，但癌症依然是主要的公众卫生挑战。在各种类型的癌症中，LC为西方世界的常见癌症，并且属于癌症相关死亡率的最常见原因。大部分原因是由于对于该疾病的早期检测的诊断空白。LC在其早期阶段大部分为无症状的。所有肺癌的大多数在晚期检测到，此时该疾病已变为不能手术治疗的。

大多数LC肿瘤可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC占所有肺癌病例的约20-25％。SCLC为攻击性神经内分泌型LC，并具有非常差的预后，即使是在早期阶段检测到。SCLC几乎不能通过切除来根治。由于该疾病发展的速度，SCLC一般仅使用两个时期(即限制疾病和广泛疾病)，而不用更复杂的TNM分期系统(见下文)来分类。约75-80％的LC病例归类到NSCLC类中，包括鳞状细胞癌(癌＝CA)、腺CA(包括腺泡CA、乳头状CA、支气管肺泡肿瘤、实体瘤和混合亚型的亚类)，以及大细胞癌(包括巨细胞瘤、透明细胞CA、腺鳞CA和未分化CA的亚类)。

NSCLC，如果在晚期检测到，也具有非常差的预后。癌症的分期依据程度、进展、细胞类型和肿瘤等级对疾病分类。其将癌症患者分组，使得可对治疗的预后和选择进行归纳。

现今，TNM系统是最为广泛使用的分类系统，该系统基于癌症的解剖学程度。其代表国际认可的、统一的分期系统。存在三个基本变量：T(原发性肿瘤程度)、N(区域淋巴结状态)和M(存在或不存在远端转移)。TNM标准由UICC(国际抗癌联盟(International Union Against Cancer))，版本，1997(Sobin，LH.，和Fleming，I.D.，TNM 80(1997)1803-4)公布。

原发性肿瘤的手术切除已广泛接受为选择用于早期NSCLC的治疗。随着NSCLC的进展，更具体为从IIIa期(T3N1M0，T1N2M0，T2N2M0，T3N2M0)向IIIb期(T4N0M0，T4N1M0，T4N2M0)转变，促使医师方法的明显改变。然而，如果癌症在更早期(Ia-IIIa；优选最早T3N1M0期)间检测到，5年存活率在35％至80％间变化。在Ia期((T1N0M0)；小肿瘤尺寸，无转移)的检测明显具有最佳的预后，5年成活率高达80％。

手术很少(如果有过的话)用于处理IIIb-IV期的NSCLC。IV期对应于远端转移，即疾病传播到肺和区域淋巴结外。在较后期III和IV的5年存活率分别降至低于15％和1％之间。

尤其重要的是，NSCLC的早期诊断转化为好得多的预后。早在Ia(T1N0M0)、Ib(T2N0M0)、IIa(T1N1M0)、IIb(T3N0M0)和IIIa(T3N1M0)期确诊的患者，如果治疗适当，在诊断后具有高达80％的机会存活5年。这相比于当远端转移已经存在时确诊的患者少于1％的5年存活率相当可观。

本发明的LC早期评估是指在如以上定义的Ia和IIIa之间肿瘤期评估。

优选的是，在Ia和IIIa之间的时期评估LC。

大多数肺癌在其变得具有症状时检测到。目前的检测方法包括胸部X射线、螺旋计算机X线层扫描术、痰细胞学和支气管镜检(bronchioscopy)。然而，关于这些方法对普查的适用性存在争议。

很多用于肺癌的血清肿瘤标记物在临床中使用。cytoceratin 19的可溶性30kDa片段(CYFRA 21-1)、癌胚抗原(carcinoembryogenic antigen)(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)和鳞状细胞癌抗原(SCC)是最突出的LC标记物。然而，它们中没有一个满足筛查工具所需的灵敏度和特异性标准(Thomas，L.，Labor和Diagnose(2000)TH Books Verlagsgesellschaft，Frankfurt/Main，Germany)。