[发明专利]可用于治疗的取代的氢化吡啶并[3,2,1-ij]喹啉化合物

说明书

相关专利申请

本申请基于35U.S.C§119要求2009年5月1日提交的序列号为12/433,978的美国专利申请的优先权，该申请要求2008年5月8日提交的序列号为61/051,533的美国临时申请的优先权，所述专利申请的公开内容在此通过引证的方式全部纳入本说明书。

技术领域

本发明提供了新的取代的氢化吡啶并[3，2，1-ij]喹啉化合物及其用在用于哺乳动物治疗的药物中，所述哺乳动物患有可通过鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)受体调节来缓解的疾病或病症。

背景技术

鞘氨醇是一种具有下述通式所示的化学结构的化合物，其中Y¹是氢原子。众所周知，以鞘氨醇作为组成的多种鞘脂类，广泛分布于生物体内包括在神经系统细胞的细胞膜表面上。

鞘脂是活体内具有重要作用的脂质之一。一种叫做脂肪沉积症的疾病是由于体内一种特定鞘脂的蓄积造成的。细胞膜上存在的鞘脂类发挥机能以调节细胞生长；参与细胞的发育与分化；在神经中发挥机能；参与细胞的感染和恶性肿瘤化等。鞘脂类的许多生理功能仍待解决。最近，已指出神经酰胺——鞘氨醇的一种衍生物——有可能在细胞信号转导机制中起重要作用，关于其对凋亡和细胞周期的作用的研究已有报道。

鞘氨醇-1-磷酸是一种重要的细胞代谢产物，衍生自从头合成的或作为鞘磷脂循环一部分的神经酰胺(在动物细胞中)。鞘氨醇-1-磷酸也存在于昆虫、酵母和植物中。

神经酰胺酶作用于神经酰胺以释放鞘氨醇，鞘氨醇被细胞液和内质网中广泛存在的酶——鞘氨醇激酶磷酸化，形成鞘氨醇-1-磷酸。逆反应也可以通过鞘氨醇磷酸酶的作用发生，这些酶共同作用以控制该代谢物的细胞浓度，该浓度总是处在低水平。在血浆中，此浓度可以达0.2到0.9μM，并且发现该代谢物与脂蛋白，尤其是高密度脂蛋白(HDL)相关。还应指出的是，鞘氨醇-1-磷酸的形成是鞘氨醇碱分解代谢中的必经步骤。

像它的前体一样，鞘氨醇-1-磷酸是一种可在细胞内和细胞间均发挥独特作用的强信使分子，但其功能与神经酰胺和鞘氨醇大不相同。这些不同鞘脂类代谢物之间的平衡可能对健康有重要作用。例如，在细胞内，鞘氨醇-1-磷酸促进细胞分裂(有丝分裂)，并抑制细胞死亡(凋亡)。它还在细胞内应答于多种胞外刺激物从而发挥机能以调节钙动员和细胞生长。当前观点似乎认为细胞内鞘氨醇-1-磷酸和神经酰胺和/或鞘氨醇水平之间的平衡对于它们的生存力非常关键。

鞘氨醇-1-磷酸与溶血磷脂尤其是溶血磷脂酸一样(鞘氨醇-1-磷酸与它们具有某些结构相似性)，通过与细胞表面上的5种特异性G蛋白偶联受体相互作用发挥它的许多细胞外作用，所述受体称为内皮分化基因受体(“Edg”或“S1P”受体)。

S1P3受体是与鞘氨醇-1-磷酸相互影响的受体之一。S1P3受体——单独地或与其他S1P受体一起——参与许多重要的生物学过程，如新血管的生长、血管成熟、心脏发育和免疫，以及定向细胞运动。S1P3受体调节剂为治疗用途所需要。

发明内容

本发明的化合物可由如下结构式所代表：