[发明专利]用于治疗凝血细胞抑制剂诱导的凝血病的血管假性血友病因子或因子VIII和血管假性血友病因子

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防与抑制凝血细胞的物质诱导的血小板紊乱(thrombopathy)相关的出血情况的血管假性血友病因子(von Willebrand Factor)。此外，本发明涉及治疗和/或预防涉及与抑制凝血细胞的物质诱导的血小板紊乱相关的出血情况的疾病的方法，包含对有此需要的患者给予药学有效量的血管假性血友病因子(vWF)。本发明还涉及包含vWF的组合物和包含FVIII的组合物，其同时、单独或依次用于治疗和/或预防与抑制凝血细胞的物质诱导的血小板紊乱相关的出血情况。

在本说明书中，引述大量对比文件包括专利申请和制造商手册。将这些对比文件公开的内容完整引入本文参考，而不视为涉及本发明的专利性。更具体地说，将全部参考的对比文件引入参考，其引用程度与将每篇对比文件各自特别和分别引入参考的程度相同。

凝固或纤维蛋白溶解系统的成分失衡在临床上分别表现为血栓形成或出血。病理情况可能是威胁生命的。在血栓形成后果发生后，例如在急性心肌梗死过程中，尝试干预实际消散和凝固平衡。例如，给予链激酶(SK)或纤溶酶原激活剂(t-PA，uPA)会支持纤维蛋白溶解系统，以溶解存在的血块。凝血细胞抑制剂抑制或减少凝血细胞活化。由此被血栓封闭的血管会得到再穿通并且防止形成新的血栓。凝血细胞功能抑制剂可以在不同部位起作用。环加氧酶抑制剂(例如乙酰水杨酸)防止血栓烷A₂(TXA₂)形成，其为凝血细胞功能的有效激活剂。凝血细胞表面上的ADP-受体拮抗剂(例如氯吡格雷(Clopidrogel)、噻氯匹定(Ticlopidin))防止凝血细胞激活剂ADP结合其受体并且防止凝血细胞活化。凝血细胞表面上的纤维蛋白原受体糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)在结合其激动剂纤维蛋白原(或vWF)之后诱导凝血细胞聚集。针对GP IIb/IIIa(例如阿昔单抗)或受体拮抗剂如依替巴肽或替罗非班的单克隆抗体也防止凝血细胞聚集。

另一方面，在血管损害后形成凝血球蛋白的一些潜能是在这些位置预防出现出血所必需的。能够在使用凝血细胞抑制剂治疗过程中发生威胁生命的出血的疗法包括中断该疗法和给予凝固促进剂。这种凝固促进剂由部分预活化的凝固因子等组成，其在市场上作为产品(Baxter)或重组凝固因子VIIa(Novo Nordisk)销售。这些凝固促进剂主要导致凝血细胞抑制的治疗效果下降。Dickneite等人(Dickneite G，Friesen H.-J.，Kumpe G，Reers M，1996 Platelets 7，283-290，Dickneite G，Nicolay U，Friesen H.-J.，Reers M，1998 Thromb Haemost 80，192-8)描述了vWF和(CSL Behring)作为重组凝血酶抑制剂水蛭素诱导的出血情况过程中的凝固促进剂的应用。

用于临床上抗凝和溶解纤维蛋白作用的定量措施是不同的诊断方法，如凝血弹性描记法、凝血酶生成测定法、激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)或凝血酶原时间PT)。评价预防实验环境中严重出血的方法是外伤性损伤后的器官出血(Dickneite G，Doerr B，Kaspereit F，2008 Anesth Analg 106，1070-7)。

根据有关血管损害后发生止血的机械学研究，凝血细胞主要通过血管假性血友病因子(vWF)结合内皮下胶原纤维。vWF是在低(例如在静脉区域中)和高剪切速率(例如在动脉、冠状动脉区域或斑块(plaque)诱导的血管狭窄中)下通过结合到暴露的胶原蛋白具有有效结合到凝血细胞的能力的唯一因子(Ruggeri ZM，Seminars in Hematology，1994，31，229-239)。接下来的凝血细胞聚集和随后因凝血酶作用导致的聚集的血小板皱缩和收缩诱导二次止血过程中的止血塞(Hemker HC和Poliwoda H，1993，1-18，Barthels M和Polidowa H，Thieme，Stuttgart，Germany)。