[发明专利]制备取代的杂环的方法

说明书

本申请涉及制备取代的噻吩的方法，所述的噻吩可用于治疗和预防癌症。本申请也公开通过本文公开的方法制备的取代的噻吩。

化学疗法和辐射照射是目前治疗癌症的主要选择，但是对正常组织的强烈副作用以及肿瘤细胞抗性的发生频率高严重限制这两种方法的效用。因此迫切需要以不增加与这些治疗相关的毒性的方式改善其效力。达到这个目的一种方式是使用特定敏化剂，诸如本文描述的敏化剂。

单个细胞通过制造其染色体的准确拷贝然后这些染色体分离到不同的细胞中而复制。这种DNA复制、染色体分离及分裂的这种周期是通过细胞中维持所述步骤的次序和确保每个步骤都精确地执行的机制调节的。这些过程的关键是细胞周期关卡(Hartwell等人，Science，Nov 3，1989，246(4930)：629-34)，其中细胞可停滞从而在让细胞周期继续进入有丝分裂前确保DNA修复机制有时间操作。在细胞周期中有两个这样的关卡：G1/S关卡，其通过p53调节；和G2/M关卡，其通过Ser/Thr激酶关卡激酶1(CHK1)调节。

因为通过这些关卡诱导的细胞周期停滞是细胞可克服放疗或化学疗法所导致的损伤的关键性机制，所以消除这些关卡应可提高肿瘤细胞对DNA损伤疗法的敏感性。此外，在大多数肿瘤中通过p53突变而达到的G1/S关卡肿瘤特异性消除可用于提供肿瘤选择剂。一种设计消除G2/M关卡的化学敏化剂的方法是研制关键G2/M调节激酶CHK1的抑制剂，而且这种方法业已在许多概念验证(proof-of-concept)研究中显示是可行的(Koniaras等人，Oncogene，2001，20：7453；Luo等人，Neoplasia，2001，3：411；Busby等人，Cancer Res.，2000，60：2108；Jackson等人，Cancer Res.，2000，60：566)。

本发明的取代的噻吩业已显示为CHK1激酶的有效抑制剂(WO 2005/066163)。本申请公开的取代杂环通过抑制CHK1，具有防止细胞周期响应DNA损伤而在G2/M关卡停滞的能力。因此这些化合物由于其抗增殖(例如抗癌)活性而有用，并因此他们可用于动物体和人体的治疗方法。这些方法包括治疗与细胞周期停滞和细胞增殖有关的疾病状态，诸如癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性的疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样化硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增殖的眼病。

当前用以获取这些取代的噻吩的方法有若干缺点，这导致所述方法对于扩大制备几乎是不可行的。人们业已遇到溴化反应和酰胺键形成的困难，所述酰胺键形成需要原材料之一大量过量并且需要相对大量的AlMe₃。这后一种试剂是自燃的而且对环境有害。在目前已知的方法中中间体的纯化可能在操作上费力，要给予所需的多重层析、过滤和溶剂交换。

因此，需要合成这些有价值的化合物的更好的方法。本发明提供制备取代的噻吩的方法，该方法不使用金属催化的偶合或溴化，因此避免了可有效限制反应进行规模的层析的需要。重结晶程序代替了溶剂交换，这使终产物的降解减到最低。总体产量增加，因此需要少得多的原材料。

本发明的一个实施方案提供制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其中

R₁是可选择地被一个或多个R₄基取代的芳基环，所述R₄基选自：卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、环烷基、杂环基和羟基；

R₂是-NHC(O)NHR₅，其中R₅选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、芳基、环烷基和杂环基；

R₃是-C(O)NR₆R₇，其中R₆和R₇各自独立选自H、C_1-6烷基、环烷基以及包含至少一个氮原子的5元、6元或7元杂环，前提条件是R₆和R₇不同时是H；

该方法包括：

(a)将硫代乙酰胺化合物与式II化合物反应