[发明专利]抗肿瘤大环内酯类化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的抗肿瘤化合物、含有它们的药物组合物以及它们用作抗肿瘤剂。

发明背景

已公开若干大环内酯类具有抗肿瘤、抗病毒和/或抗真菌性质。具体地，Kitagawa等人报导了从海洋海绵(Theonella swinhoei)冲绳样本中分离了显示出细胞毒活性的对称二聚大环内酯Swinholide A(Tetrahedron Lett.，1989，30，2963)。

Kitagawa等人于1994年公开了新的Swinholide的分离和Swinholide A和其异构体的构效关系研究。在这些研究中，Swinholide A、B和C显示出对L1210和KB细胞系有效的细胞毒性，其IC₅₀值分别为0.03μg/mL、0.30μg/mL和0.14μg/mL(对于L2110)以及0.04μg/mL、0.04μg/mL和0.05μg/mL(对于KB)(Chem.Pharm.Bull.，1994，42(1)，19-26)。另外，发现isoswinholide A显示低于其它前述提及的大环内酯类的细胞毒性(对于L2110，IC₅₀为1.35μg/mL和对于KB，IC₅₀为1.1μg/mL)。

Kitagawa等人也考察了由Swinholide A衍生的数种二聚体的细胞毒性：

观察到两种二聚体(8和9)在KB细胞中均显示不足的生长抑制能力(分别为：50μg/mL下51.1％的抑制和10μg/mL下19.3％的抑制)。

从Swinholide A获得的其它二聚大环内酯类如下所示：

这些化合物(10至13)对L1210和KB细胞的细胞毒性低于Swinholide A所显示的细胞毒性。

同时地，Kitagawa等人考察了Swinholide A及其异构体在CDF1小鼠中对P388白血病细胞系的抗肿瘤作用。出乎意料地观察到Swinholide A、isoswinholide A及异构体(11)是有毒的并且没有显示期望的抗肿瘤活性。

此外，专利申请WO 88/00195描述了从Theonella属的海绵中提取的数种大环内酯类(Misakinolide A(14)及衍生物(15))：

在所述专利申请中，描述了Misakinolide A(14)对P388、HCT-8、A549和MDA-MB-231癌细胞的体外抗肿瘤活性。类似地，也描述了Misakinolide A除了具有有效的细胞毒性(IC₅₀为0.035μg/mL(L1210))之外，还具有抗肿瘤活性(在0.1mg/kg(小鼠)的剂量下对P388白血病的T/C 140％)(Chem.Pharm.Bull.，1994，42(1)，19-26)。

最后，专利申请WO 2007/068776公开了具有抗肿瘤活性的通式(I)的大环内酯类：

具体地，其公开了从海洋海绵(Theonella swinhoei)样本中分离的化合物a显示出对HT29、MDA-MB-231和A549细胞系有效的细胞毒活性，其GI₅₀值分别为3.39E-7M、8.08E-7M和2.28E-7M。

由于癌症是引起动物和人类死亡的主要原因，已经进行了并将继续进行各种努力以获得对患有癌症的患者给药有效和安全的抗肿瘤剂。本发明将要解决的问题是提供在治疗癌症中有用的化合物。

发明概述

一方面，本发明涉及通式I的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，

其中：

每个R₁、R₃、R₅、R₇、R₉和R₁₀独立地选自氢、卤素、OR_a、OCOR_a、OCOOR_a、OCONR_aR_b、OSO₂R_a、OSO₃R_a和＝O，前提是当存在＝O基团时，与＝O连接的C原子上不存在氢；