[发明专利]基于阻断TCR-Nck相互作用的免疫抑制物

说明书

技术领域

本发明涉及用作药物的具有结构式(I)的化合物以及它的衍生物。它们优选为具有基于阻断TCR-Nck相互作用的作用机制的免疫抑制剂。

背景技术

T淋巴细胞在同种异体移植排斥中起核心作用，并且或多或少地直接参与自身免疫病的产生。因此，目前免疫抑制药物的作用机制是基于对T淋巴细胞活化的抑制。这些免疫抑制物由于并不以特异方式抑制淋巴细胞途径而具有高毒性。

T淋巴细胞是通过将移植器官的主要组织相容性复合物(MHC)识别为外源物的抗原受体(TCR)而被活化。TCR由6个亚基形成，其中两个(TCRα和TCRβ)负责识别与抗原肽相连的MHC，而其他四个(CD3γ，CD3δ，CD3ε和CD3ζ)负责信号向淋巴细胞胞质的传递(在Alarcon，B.，Gil，D.，Delgado，P.and Schamel，W.W.(2003)Immunol Rev，191，38-46中综述)。在MHC结合TCR后发生的起始过程之一是Src家族的酪氨酸激酶Lck和Fyn的活化，所述酪氨酸激酶使CD3亚基的ITAM的酪氨酸磷酸化，后者接下来转变成Syk家族的酪氨酸激酶(ZAP70和Syk)的结合位点。到目前一直认为这是信号传递的线性模式，并且通过Syk家族的激酶(特别是ZAP70)，发生趋异活化级联反应，造成多种转录因子的活化，包括免疫抑制药物环孢霉素A和FK506的靶标NFAT(Lin，J.and Weiss，A.(2001)J Cell Sci，114，243-244)。多年前，本发明的作者发现了TCR在被激活时，经历构象改变，导致Nck适配体直接在CD3ε亚基的富含脯氨酸的序列(PRS)处募集(Gil，D.，Schamel，W.W.，Montoya，M.，Sanchez-Madrid，F.and Alarcon，B.(2002)Cell，109，901-912)。通过涉及Nck的氨基端SH3.1结构域(其结合CD3ε)的过表达以及通过在T淋巴细胞中引入APA1/1抗体(其结合PRS并阻断它)的实验，显示出这一TCR-Nck相互作用对于TCR活化是至关重要的。

发明内容

目前的免疫抑制剂的一个重要问题在于它们的毒性，这是由于它们并不特异地抑制淋巴细胞途径的事实。

本发明提供一种基于阻断TCR-Nck相互作用，与现有化合物相比对于T淋巴细胞更加特异且具有更少副效应的免疫抑制化合物。

在本发明化合物的部分，TCR构象改变和信号传递的起始机制(募集效应蛋白的基本步骤)都被考虑。