[发明专利]将骨髓来源的多能干细胞动员到末梢循环的药物

说明书

技术领域

本发明涉及将骨髓来源的多能干细胞动员到末梢循环的药物。

背景技术

近年来，已明了损伤组织的修复过程中有各种干细胞参与，通过将大量的干细胞动员到损伤部位来诱导功能性组织再生的新的再生医疗技术的开发也在不断地进行。为了使该新的再生医疗技术成为现实，需要1)体内存在丰富的可动员到损伤部位的干细胞、2)将干细胞动员到损伤部位的因子得以分离、鉴定。

可动员到损伤部位的干细胞有存在于损伤部位或其附近组织的组织干细胞和存在于末梢血中的骨髓来源的干细胞。近年来，不断报告了骨髓来源的细胞参与多种损伤组织的再生，但对于将骨髓来源的细胞动员到损伤组织的机制并不清楚。这里所说的骨髓来源的细胞与具有分化为血液细胞(白细胞、红细胞)的能力的造血系干细胞不同，其包括目前以被称为骨髓间充质干细胞的细胞为代表的干细胞或者存在于骨髓中的组织祖细胞团。骨髓间充质干细胞是具有分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞的能力的未分化干细胞，还能够分化为成纤维细胞、肌肉细胞、基质细胞、肌腱细胞等其他的间充质的细胞。近年来已证明骨髓间充质干细胞能够分化为神经细胞、以及能够分化为上皮细胞(皮肤角质形成细胞等)或血管内皮细胞(非专利文献9)。组织祖细胞被定义为具有单方向性地分化为除血液系统以外的特定组织细胞的能力的未分化细胞，包括具有分化为上述间充质组织、上皮组织、神经组织、实质器官、血管内皮的能力的未分化细胞。

HMGB1(High mobility group box 1，高迁移率族蛋白B1)为存在于生物体内几乎所有的细胞中的分子量为约25000的蛋白质，根据过去的报道，已知其具有下述功能：1)HMGB1在细胞内与DNA结合，通过控制染色质的结构来调节基因的表达(非专利文献1)；2)HMGB1由在炎症性细胞因子TNF-α和IL-1、LPS的作用下的存在于炎症组织中的单核细胞和巨噬细胞分泌，在细胞外与RAGE(糖基化终产物受体)结合(非专利文献2)并诱导强烈的炎症反应(非专利文献3)；3)HMGB1从因灌注不足而陷入坏死的细胞向周围的组织释放(非专利文献4)；4)HMGB1与重症感染症的败血症患者的炎症的进展相关(非专利文献5)；5)HMGB1在心肌梗塞模型中，通过向梗塞部位给予，促进心肌内存在的干细胞的分裂和增殖，促进心肌的再生和功能恢复(专利文献1)；6)HMGB1在灌注不足肝脏动物模型中，通过在制造灌注不足状态前提前给予，可以减轻肝损害的程度(非专利文献6)；7)在肌肉损伤模型中，给予到损伤部位的HMGB1将同时给予的血管祖细胞诱导到损伤部位，促进肌肉组织再生(非专利文献7)；8)HMGB1在神经细胞中，诱导轴突的形成(非专利文献8)等。但是，过去还没有将骨髓来源的干细胞、特别是能分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等所谓的间充质干细胞动员到损伤组织的报道。

以往认为脑和脊髓的中枢神经细胞一旦受到损伤就不能再生。但是，近年来神经干细胞的存在及其诱导已经成为可能。另外，正常神经系统中的神经干细胞生态位也已被鉴定。因此，原本认为不可能的损伤的中枢神经系细胞的恢复也变得可行。现在，有关对于脑脊髓损伤、退行性疾病等的神经再生的研究正在展开。

作为脑组织(细胞)损伤的原因，以外伤导致的脑挫伤、脑缺血性疾病为主。作为其他的原因，可列举出以脑肿瘤摘除手术为主的脑外科手术作为起因的原因。特别是由脑实质细胞产生的神经胶质瘤的全部摘除很困难，为了避免运动和语言功能障碍，只能部分摘除。另外，恶性神经胶质瘤的生存预后也不好，以化学疗法和放射疗法为主，近年研究盛行的免疫和基因治疗也未能显示出充分的效果。因此，理想的治疗是尽可能多地摘除肿瘤细胞、且可使由其结果造成的脑功能损伤得到恢复的治疗。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2005-537253

非专利文献

非专利文献1：Bustin等，Mol Cell Biol，19：5237-5246，1999年

非专利文献2：Hori等，J.Biol.Chem.，270，25752-25761，1995年

非专利文献3：Wang等，Science，285：248-251，1999年

非专利文献4：Muller等，EMBO J，20：4337-4340，2001年

非专利文献5：Wang等，Science，285：248-251，1999年

非专利文献6：Germani等，J Leukoc Biol.Jan；81(1)：41-5、2007年