[发明专利]替卡格泮钾的固体剂量制剂

说明书

发明领域

本发明的领域为固体剂量药学制剂。更具体地，本发明的领域为口服固体剂型的活性成分制剂。

发明背景

CGRP (降钙素基因相关肽) 是一种天然存在的37个氨基酸的肽，其通过降钙素信使RNA的组织特异性交替加工而产生，并且广泛地分布于中枢神经系统和外周神经系统。CGRP主要位于感觉传入神经元和中枢神经元，并且调节包括血管舒张在内的多种生物作用。当从细胞释放时，CGRP 通过与特定的细胞表面受体结合而启动其生物应答，该特定的细胞表面受体主要与腺苷酸环化酶的激活相关联。已经在多种组织和细胞中鉴定CGRP受体并进行了药理学评价，所述组织和细胞包括大脑、心血管、内皮和平滑肌来源的那些组织和细胞。

CGRP是一种强效的神经调节剂，其参与诸如偏头痛和丛集性头痛的脑血管疾患的病理。在临床研究中，发现在偏头痛发作期间出现颈静脉CGRP 水平的升高 (Goadsby等, Ann. Neurol., 1990, 28, 183-187)，并且显示在偏头痛受治疗者的发作之间CGRP的唾液水平升高 (Bellamy等, Headache, 2006, 46, 24-33)。已经显示CGRP自身触发偏头痛性头痛 (Lassen等, Cephalalgia, 2002, 22, 54-61)。在临床试验中，已经证明CGRP拮抗剂BIBN4096BS在治疗偏头痛的急性发作中有效 (Olesen等, New Engl. J. Med., 2004, 350, 1104-1110 )，并且能够预防对照组中由CGRP输注所诱导的头痛 (Petersen等, Clin. Pharmacol Ther., 2005, 77, 202-213)。

三叉神经脉管系统的CGRP介导的激活可能在偏头痛病理中起到关键作用。另外，CGRP 激活颅内血管平滑肌上的受体，导致增加的血管舒张，这被认为造成了偏头痛发作期间的头痛性疼痛 (Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9)。脑膜中动脉，即硬膜中的主动脉，受来自三叉神经节的感觉纤维神经支配，该三叉神经节包含若干神经肽，包括CGRP。在猫中三叉神经节的刺激导致CGRP水平增加，并且在人类中，三叉神经系统的激活造成面部潮红以及外颈静脉中CGRP水平的增加 (Goadsby等, Ann. Neurol., 1988, 23, 193-196)。由此，CGRP的血管效应可通过CGRP拮抗剂来衰减、预防或者逆转。

CGRP拮抗剂化合物作为人类和动物中牵涉CGRP的疾患的药理剂是有用的，但是在人类中尤其有用。除头痛之外，此类疾患包括疼痛、非胰岛素依赖型糖尿病、血管疾患、炎症、关节炎、支气管高反应性、哮喘、休克、败血病、阿片戒断综合征、吗啡耐受、男性和女性潮热、变应性皮炎、银屑病、脑炎、脑外伤、局部缺血、中风、癫痫、神经退化性疾病、皮肤疾病、神经源性皮肤发红、皮肤玫瑰色和红斑、耳鸣、炎性肠病、肠易激综合征以及膀胱炎。其中尤为重要的是头痛的急性或预防性治疗，所述头痛包括偏头痛和丛集性头痛。

2004年10月28日公布的国际专利申请WO 2004/092166公开了可用于治疗人类或其他物种的疾病或病症的化合物，所述疾病可用CGRP受体功能抑制剂、调节剂或促进剂治疗。此类疾病或病症包括在参考申请中所提及的那些，并且特别包括偏头痛和丛集性头痛。

WO '166的实施例86 N-[(3R, 6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺(替卡格泮（telcagepant）或化合物1)是一种特别强效的CGRP调节剂：

WO '166中描述了化合物1的实验室制备。

国际专利申请公布WO 2007/120592公开了化合物1的钾盐(“替卡格泮”或化合物1A)、该钾盐的水合物(化合物1B或“替卡格泮钾水合物”)、以及该钾盐的乙醇化物(化合物1C或“替卡格泮钾乙醇化物”)：

国际专利申请公布WO 2008/030524描述了化合物1的液体制剂，及其盐和溶剂化物形式。

替卡格泮目前处于治疗偏头痛的临床开发阶段。

发明概述