[发明专利]苯并环庚烷及苯并噁庚英衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及具有生长素释放肽受体调节活性，特别是生长素释放肽受体激动剂特性(GHS 1A-r激动剂特性)的苯并环庚烷及苯并噁庚英(benzoxepine)衍生物。本发明还涉及制备它们的方法及包含它们的药物组合物。本发明还涉及所述化合物用于制备药物的用途，所述药物用于通过激活生长素释放肽受体来预防或治疗疾病。

附图描述

图1描述了通过经口喂食给予含苯酚红的测试餐15分钟后GHS1A-r^+/+(WT)和GHS1A-r^-/-(KO)小鼠内残留的胃内容物(根据苯酚红的消光单位测定)，所述小鼠在进餐之前30分钟用盐水(载体)或化合物3(10mg/kg SC)预处理(各数据和平均值，n＝3)。

背景技术描述

Protiva等人，Collection of Czechoslovak Chemical Communications，37(6)，1972，2081-2090涉及作为潜在药物的苯并环庚烷和杂环类似物。公开了所述化合物的药效弱。

Protiva等人，Collection of Czechoslovak Chemical Communications，37(3)，1972，868-886，涉及作为潜在药物的苯并环庚烷和杂环类似物。公开了：即使一些描述的化合物具有感兴趣活性的迹象，所有情况下的实验发现都没有证实更详细的药理学或毒理研究。

US 6,013,809描述了取代的杂环苯并环烯烃及其作为具有止痛效果的物质的用途。

发明描述

本发明化合物在结构、其药理活性和/或药效上不同于现有技术的化合物。

本发明的一方面涉及下式的化合物：

包括其任何立体化学异构体，其中：

A表示苯基、噻吩基、呋喃基或包含1或2个氮原子的6元芳族杂环；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基或6元芳族杂环可任选与苯基或包含1或2个氮原子的6元芳族杂环稠合；

Z表示CH₂或O；

R¹表示卤、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、多卤代C_1-4烷基、氰基、硝基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基；或

如果A表示苯基，则两个相邻R¹取代基可连接在一起形成下式的基团：

-O-CH₂-O-(a-1)；或

-O-CH₂-CH₂-O-(a-2)；

R²表示氢或C_1-4烷基；

R³和R⁴各自独立表示氢、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基或苯基C_1-4烷基；或

R³和R⁴和与它们相连的氮原子连接在一起形成式(b-1)或(b-2)的基团：

其中，X₁表示CH₂或CHOH；X₂表示CH₂、O或NR⁶；

R⁵表示氢、卤、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基；

R⁶表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、苯氧基羰基；

n表示整数0、1、2、3、4或5；

其N-氧化物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；

条件是所述化合物不同于

或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于通过激活生长素释放肽受体来预防或治疗疾病，特别是用于通过激活生长素释放肽受体来治疗疾病。

如上文中或下文中作为基团或基团的部分的C_1-4烷基定义了具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为基团或基团的部分的C_1-6烷基定义了具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如针对C_1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等等。